Studio che valuta la sicurezza e l'efficacia della combinazione di BL-8040 e Pembrolizumab nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Criterio di inclusione:

1. 18 anni e oltre.
2. I pazienti devono firmare un consenso informato scritto prima di entrare nello studio.
3. Adenocarcinoma pancreatico metastatico non resecabile confermato istologicamente (precedentemente o recentemente sottoposto a biopsia), anche con neoplasia mucinosa papillare intraduttale.
4. Avere una malattia misurabile (≥ 1 lesione misurabile) basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 come determinato dal team di studio del sito. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

5. Precedenti linee di trattamento

   1. Coorte 1: Avere una progressione radiografica oggettiva documentata dopo l'interruzione del trattamento con la terapia di prima linea o successiva, ad esempio chemioterapia e/o radioterapia. La chirurgia non seguita da terapia neoadiuvante non sarà considerata come terapia di prima linea.
   2. Coorte 2: Avere una progressione radiografica oggettiva documentata dopo l'interruzione del trattamento con chemioterapia di prima linea a base di gemcitabina. Solo i pazienti con metastasi primarie potranno partecipare. I pazienti con precedenti interventi chirurgici per il cancro al pancreas non potranno partecipare.
6. Disponibilità a presentare un campione di tessuto tumorale valutabile, preferibilmente da una metastasi epatica, a meno che il tumore non sia considerato inaccessibile o la biopsia sia altrimenti considerata non nel migliore interesse del soggetto
7. Risoluzione completa degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente a Grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia > 30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.
8. Stato ECOG ≤1.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

10. Adeguata funzione d'organo al basale come definito di seguito. Tutte le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite entro 10 giorni dall'inizio del trattamento

    1. Ematologico:

       • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2.500/mm^3

       • Conta assoluta dei neutrofili

         • Coorte 1: ≥ 1000 /mm^3
         • Coorte 2: ≥ 1500 /mm^3
       • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
       • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L
       • Ematocrito ≥30%

    2. Funzione renale:

       • Creatinina ≤1,5x Limite superiore della norma (ULN) OPPURE la clearance della creatinina misurata o calcolata (velocità di filtrazione glomerulare [GFR]) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o (CrCl) > 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

    3. Funzione epatica:

       • Bilirubina totale: entro i normali intervalli istituzionali
       • Aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina transaminasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT): ≤2,5xULN o ≤5xULN per soggetti con metastasi epatiche

    4. Coagulazione:

       • INR o PT: ≤1,5xULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
       • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5xULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

11. I soggetti devono usare una contraccezione efficace:

    1. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili o, se potenzialmente fertili, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché il soggetto sia idoneo. Il potenziale non fertile è definito come (per ragioni diverse da quelle mediche):

       • ≥45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per più di 2 anni
       • Amenorrea da > 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale alla valutazione preliminare (screening)
       • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata dall'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​soggetto deve essere disposto a utilizzare due metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito
    2. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha un tumore pancreatico diverso dall'adenocarcinoma, tra cui: carcinoma a cellule acinose, pancreaticoblastoma, neoplasie cistiche maligne, neoplasie endocrine, carcinoma a cellule squamose, Vater e tumori maligni del duodeno periampollare o del dotto biliare comune.
2. Solo per Coorte 2: soggetti con occlusione intestinale.
3. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica o ha un'infezione incontrollata.
4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni sono il carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il carcinoma in situ della cervice.
5. Ha una condizione medica di base che precluderebbe la partecipazione allo studio.
6. Ha una malattia adatta alla terapia somministrata con intento curativo.
7. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
8. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
9. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da AE a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.
10. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) dall'AE a causa di un agente somministrato in precedenza.
11. Una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti lo studio (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. - Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (incluso fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], GM-CSF o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio.
13. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
14. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
15. Saturazione O2 < 92% (con aria ambiente).
16. Per entrambe le coorti: ha angina instabile, angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi e attuale insufficienza cardiaca congestizia Classe III o superiore secondo la New York Heart Association. Per la coorte 2: ha aritmie ventricolari o pressione sanguigna incontrollata o gravi eventi tromboembolici arteriosi meno di 6 mesi prima dell'inizio dello studio.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Donne con un test di gravidanza positivo entro 72 ore dal basale.
20. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o se il soggetto ha precedentemente partecipato a studi clinici Merck MK-3475.
21. Ha un test HIV positivo allo Screening o in qualsiasi momento prima dello Screening. I pazienti senza un precedente risultato positivo del test HIV saranno sottoposti a un test HIV durante lo Screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali.
22. Ha conosciuto l'epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo allo Screening) o l'epatite C (definita come avente un test degli anticorpi HCV positivo o un test dell'RNA dell'HCV positivo allo Screening)
23. Ha una storia nota di epatite cronica B o C
24. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
25. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la modalità di imaging identica per ogni valutazione, risonanza magnetica o tomografia computerizzata (TC), per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
26. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
27. Coorte 2: presenta ascite clinica che richiede trattamento