Étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'association de BL-8040 et de pembrolizumab chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Critère d'intégration:

1. 18 ans et plus.
2. Les patients doivent signer un consentement éclairé écrit avant d'entrer dans l'étude.
3. Adénocarcinome pancréatique métastatique non résécable confirmé histologiquement (précédemment ou récemment biopsié), y compris avec néoplasme mucineux papillaire intracanalaire.
4. Avoir une maladie mesurable (≥ 1 lésion mesurable) basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 tel que déterminé par l'équipe d'étude du site. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.

5. Lignes de traitement précédentes

   1. Cohorte 1 : Avoir une progression radiographique objective documentée après l'arrêt du traitement de première ligne ou d'un traitement ultérieur, c'est-à-dire la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. La chirurgie non suivie d'un traitement néoadjuvant ne sera pas considérée comme un traitement de première intention.
   2. Cohorte 2 : Avoir documenté une progression radiographique objective après l'arrêt du traitement par chimiothérapie de première ligne à base de gemcitabine. Seuls les patients métastatiques primaires seront autorisés à participer. Les patients ayant déjà subi une intervention chirurgicale pour leur cancer du pancréas ne seront pas autorisés à participer.
6. Disposé à soumettre un échantillon de tissu tumoral évaluable, de préférence à partir d'une métastase hépatique, à moins que la tumeur ne soit considérée comme inaccessible ou que la biopsie ne soit autrement considérée comme n'étant pas dans le meilleur intérêt du sujet
7. Résolution complète des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente jusqu'au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.
8. Statut ECOG ≤1.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

10. Fonction organique adéquate au départ telle que définie ci-dessous. Toutes les évaluations de laboratoire doivent être effectuées dans les 10 jours suivant le début du traitement

    1. Hématologique:

       • Globules blancs (WBC) ≥ 2 500/mm^3

       • Nombre absolu de neutrophiles

         • Cohorte 1 : ≥ 1000 /mm^3
         • Cohorte 2 : ≥ 1500 /mm^3
       • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
       • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
       • Hématocrite ≥30%

    2. Fonction rénale:

       • Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU la clairance de la créatinine mesurée ou calculée (taux de filtration glomérulaire [TFG]) peut également être utilisée à la place de la créatinine ou (ClCr) > 60 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x ULN institutionnel

    3. Fonction hépatique :

       • Bilirubine totale : dans les limites de la normale institutionnelle
       • Aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) et alanine transaminase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT) : ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

    4. Coagulation:

       • INR ou PT : ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
       • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

11. Les sujets doivent utiliser une contraception efficace :

    1. Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou, s'ils sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Le test de grossesse sérique doit être négatif pour que le sujet soit éligible. Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):

       • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis plus de 2 ans
       • Aménorrhée depuis > 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation pré-essai (dépistage)
       • Post hystérectomie, ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou ligature tubaire bilatérale au moins 6 semaines avant le dépistage. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le sujet doit être disposé à utiliser deux méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les informations doivent être capturées de manière appropriée dans les documents sources du site
    2. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A une tumeur pancréatique autre qu'un adénocarcinome, y compris : un carcinome à cellules acineuses, un pancréaticoblastome, des néoplasmes kystiques malins, des néoplasmes endocriniens, un carcinome épidermoïde, des tumeurs malignes du duodénum ou des voies biliaires principales de Vater et périampullaires.
2. Pour la Cohorte 2 uniquement : sujets présentant une occlusion intestinale.
3. A une infection active nécessitant un traitement systémique ou a une infection non contrôlée.
4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions sont les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes traités de manière adéquate qui ont subi un traitement potentiellement curatif ou les carcinomes in situ du col de l'utérus.
5. A une condition médicale sous-jacente qui empêcherait la participation à l'étude.
6. A une maladie qui convient à une thérapie administrée à visée curative.
7. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
8. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
9. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'un AE en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
10. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'un AE en raison d'un agent précédemment administré.
11. Une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédant l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. A reçu des transfusions de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le GM-CSF ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
13. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
14. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
15. Saturation O2 < 92% (sur air ambiant).
16. Pour les deux cohortes : A une angine de poitrine instable, une nouvelle angine de poitrine au cours des 3 derniers mois, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois et une insuffisance cardiaque congestive actuelle de classe III de la New York Heart Association ou supérieure. Pour la cohorte 2 : a des arythmies ventriculaires ou une pression artérielle non contrôlée, ou des événements thromboemboliques artériels graves moins de 6 mois avant le début de l'étude.
17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
19. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Femmes avec un test de grossesse positif dans les 72 heures suivant le départ.
20. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou si le sujet a déjà participé aux essais cliniques Merck MK-3475.
21. A un test VIH positif lors du dépistage ou à tout moment avant le dépistage. Les patients sans résultat de test VIH positif préalable subiront un test VIH lors du dépistage, sauf si cela n'est pas autorisé par les réglementations locales.
22. A une hépatite B active connue (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage) ou une hépatite C (définie comme ayant un test d'anticorps anti-VHC positif ou un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage)
23. A des antécédents connus d'hépatite chronique B ou C
24. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
25. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie (TDM), pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
26. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
27. Cohorte 2 : présente une ascite clinique nécessitant un traitement