Estudo de Avaliação da Segurança e Eficácia da Combinação de BL-8040 e Pembrolizumabe em Pacientes com Câncer Pancreático Metastático (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Critério de inclusão:

1. 18 anos ou mais.
2. Os pacientes devem assinar um consentimento informado por escrito antes de entrar no estudo.
3. Adenocarcinoma pancreático metastático irressecável confirmado histologicamente (previamente ou recentemente biopsiado), incluindo neoplasia mucinosa papilar intraductal.
4. Ter doença mensurável (≥ 1 lesão mensurável) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 conforme determinado pela equipe de estudo do local. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

5. Linhas de tratamento anteriores

   1. Coorte 1: Tem progressão radiográfica objetiva documentada após a interrupção do tratamento com terapia de primeira linha ou posterior, ou seja, quimioterapia e/ou radioterapia. A cirurgia não seguida de terapia neoadjuvante não será considerada terapia de primeira linha.
   2. Coorte 2: Têm progressão radiográfica objetiva documentada após a interrupção do tratamento com quimioterapia de primeira linha baseada em gencitabina. Somente pacientes metastáticos primários poderão participar. Pacientes com cirurgia prévia para câncer de pâncreas não poderão participar.
6. Disposto a enviar uma amostra de tecido tumoral avaliável, preferencialmente de uma metástase hepática, a menos que o tumor seja considerado inacessível ou a biópsia seja considerada não no melhor interesse do indivíduo
7. Resolução completa do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Se o sujeito recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia de > 30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
8. Estado ECOG ≤1.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

10. Função adequada do órgão na linha de base, conforme definido abaixo. Todas as avaliações laboratoriais devem ser realizadas dentro de 10 dias após o início do tratamento

    1. Hematológico:

       • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2.500/mm^3

       • Contagem absoluta de neutrófilos

         • Coorte 1: ≥ 1000 /mm^3
         • Coorte 2: ≥ 1500 /mm^3
       • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
       • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
       • Hematócrito ≥30%

    2. Função renal:

       • Creatinina ≤1,5x Limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [TFG]) também pode ser usada no lugar da creatinina ou (CrCl) > 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x ULN institucional

    3. Função hepática:

       • Bilirrubina total: dentro dos intervalos normais institucionais
       • Aspartato Aminotransferase/Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica (AST/SGOT) e Alanina Transaminase/Transaminase Glutâmica Pirúvica Sérica (ALT/SGPT): ≤2,5xULN OU ≤5xULN para indivíduos com metástases hepáticas

    4. Coagulação:

       • INR ou PT: ≤1,5xULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
       • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤1,5xULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

11. Os indivíduos devem usar métodos contraceptivos eficazes:

    1. Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar ou, se tiverem potencial para engravidar, devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de tomar a medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. O teste de gravidez sérico deve ser negativo para que o sujeito seja elegível. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

       • ≥45 anos de idade e não menstrua há mais de 2 anos
       • Amenorreica por > 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação pré-julgamento (Triagem)
       • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura tubária bilateral pelo menos 6 semanas antes da triagem. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, o sujeito deve estar disposto a usar dois métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site
    2. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem um tumor pancreático diferente do adenocarcinoma, incluindo: carcinoma de células acinares, pancreaticoblastoma, neoplasias císticas malignas, neoplasias endócrinas, carcinoma de células escamosas, Vater e duodenais periampulares ou malignidades do ducto biliar comum.
2. Somente para a Coorte 2: indivíduos com obstrução intestinal.
3. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica ou tem uma infecção não controlada.
4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções são carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa ou carcinoma in situ do colo do útero.
5. Tem uma condição médica subjacente que impediria a participação no estudo.
6. Tem uma doença adequada para terapia administrada com intenção curativa.
7. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
9. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de AE ​​devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
10. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EA devido a um agente administrado anteriormente.
11. Uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores ao estudo (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
12. Recebeu transfusões de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (incluindo Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos [G-CSF], GM-CSF ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo.
13. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
14. Tem história de doença pulmonar intersticial.
15. Saturação de O2 < 92% (em ar ambiente).
16. Para ambas as coortes: tem angina instável, angina de início recente nos últimos 3 meses, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e insuficiência cardíaca congestiva atual classe III da New York Heart Association ou superior. Para Coorte 2: tem arritmias ventriculares ou pressão arterial descontrolada, ou eventos tromboembólicos arteriais graves menos de 6 meses antes do início do estudo.
17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres com teste de gravidez positivo dentro de 72 horas a partir da linha de base.
20. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou se o sujeito já participou de ensaios clínicos Merck MK-3475.
21. Tem um teste de HIV positivo na triagem ou a qualquer momento antes da triagem. Os pacientes sem um resultado de teste de HIV positivo anterior serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelos regulamentos locais.
22. Tem hepatite B ativa conhecida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo na triagem) ou hepatite C (definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo ou um teste de RNA de HCV positivo na triagem)
23. Tem história conhecida de Hepatite Crônica B ou C
24. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
25. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética ou tomografia computadorizada (TC), por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
26. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
27. Coorte 2: tem ascite clínica que requer tratamento