Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von BL-8040 und Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre und älter.
2. Die Patienten müssen vor Eintritt in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.
3. Histologisch bestätigtes (entweder zuvor oder neu biopsiert) metastasiertes, nicht resezierbares Adenokarzinom des Pankreas, einschließlich mit intraduktalem papillärem muzinösem Neoplasma.
4. Haben Sie eine messbare Erkrankung (≥ 1 messbare Läsion) basierend auf den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1, wie vom Studienteam des Standorts festgelegt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

5. Vorherige Behandlungslinien

   1. Kohorte 1: Haben eine dokumentierte objektive röntgenologische Progression nach Beendigung der Behandlung mit Erstlinien- oder weiterer Therapie, d. h. Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Eine Operation ohne gefolgt von einer neoadjuvanten Therapie wird nicht als Erstlinientherapie betrachtet.
   2. Kohorte 2: Hatte eine dokumentierte objektive röntgenologische Progression nach Beendigung der Behandlung mit einer Erstlinien-Chemotherapie auf Gemcitabin-Basis. Nur Patienten mit Primärmetastasen dürfen teilnehmen. Patienten mit vorangegangener Bauchspeicheldrüsenkrebsoperation dürfen nicht teilnehmen.
6. Bereit, eine auswertbare Tumorgewebeprobe einzureichen, vorzugsweise aus einer Lebermetastase, es sei denn, der Tumor wird als unzugänglich angesehen oder die Biopsie wird anderweitig als nicht im besten Interesse des Patienten angesehen
7. Vollständiges Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn der Proband eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
8. ECOG-Status ≤1.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

10. Angemessene Organfunktion zu Studienbeginn wie unten definiert. Alle Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden

    1. Hämatologisch:

       • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.500/mm^3

       • Absolute Neutrophilenzahl

         • Kohorte 1: ≥ 1000 /mm^3
         • Kohorte 2: ≥ 1500 /mm^3
       • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
       • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
       • Hämatokrit ≥30 %

    2. Nierenfunktion:

       • Kreatinin ≤1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER die gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]) kann auch anstelle von Kreatinin oder (CrCl) > 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 verwendet werden x institutionelle ULN

    3. Leberfunktion:

       • Gesamtbilirubin: innerhalb der institutionellen Normalbereiche
       • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Transaminase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT): ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

    4. Gerinnung:

       • INR oder PT: ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
       • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

11. Die Probanden müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden:

    1. Weibliche Probanden müssen im gebärfähigen Alter sein oder, wenn sie gebärfähig sind, müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Der Serum-Schwangerschaftstest muss negativ sein, damit die Testperson teilnahmeberechtigt ist. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):

       • ≥45 Jahre alt und hat seit über 2 Jahren keine Menstruation mehr gehabt
       • Amenorrhoisch für > 2 Jahre ohne Hysterektomie und Oophorektomie und ein Follikel-stimulierendes-Hormon (FSH)-Wert im postmenopausalen Bereich nach Untersuchung vor der Untersuchung (Screening).
       • Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor dem Screening. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Proband bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden
    2. Männliche Probanden müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat einen anderen Pankreastumor als ein Adenokarzinom, einschließlich: Azinuszellkarzinom, Pankreatikoblastom, bösartige zystische Neoplasmen, endokrine Neoplasmen, Plattenepithelkarzinom, Vater und periampulläre Zwölffingerdarm- oder Gallengangsmalignome.
2. Nur für Kohorte 2: Probanden mit Darmverschluss.
3. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder hat eine unkontrollierte Infektion.
4. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind adäquat behandelte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
5. Hat eine zugrunde liegende Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
6. Hat eine Krankheit, die für eine Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
7. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
8. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) oder hat sich aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln nicht von AE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Baseline).
10. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von AE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Baseline).
11. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den 2 Jahren vor der Studie eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 Transfusionen von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], GM-CSF oder rekombinantes Erythropoietin) erhalten.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
14. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
15. O2-Sättigung < 92 % (auf Raumluft).
16. Für beide Kohorten: Hat instabile Angina, neu aufgetretene Angina innerhalb der letzten 3 Monate, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate und aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder höher. Für Kohorte 2: hat ventrikuläre Arrhythmien oder unkontrollierten Blutdruck oder schwere arterielle thromboembolische Ereignisse weniger als 6 Monate vor Beginn der Studie.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Baseline.
20. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten oder wenn das Subjekt zuvor an klinischen Studien von Merck MK-3475 teilgenommen hat.
21. Hat einen positiven HIV-Test beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening. Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, sofern dies nicht gemäß den örtlichen Vorschriften zulässig ist.
22. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening) oder Hepatitis C (definiert als positiver HCV-Antikörpertest oder positiver HCV-RNA-Test beim Screening)
23. Hat eine bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C
24. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
25. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder Computertomographie (CT)-Scan, für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 14 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
26. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
27. Kohorte 2: Hat behandlungsbedürftigen klinischen Aszites