Estudio de evaluación de la seguridad y eficacia de la combinación de BL-8040 y pembrolizumab en pacientes con cáncer de páncreas metastásico (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Criterios de inclusión:

1. 18 años y mayores.
2. Los pacientes deben firmar un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.
3. Adenocarcinoma de páncreas no resecable metastásico confirmado histológicamente (ya sea con biopsia previa o reciente), incluso con neoplasia mucinosa papilar intraductal.
4. Tener una enfermedad medible (≥ 1 lesión medible) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 según lo determinado por el equipo de estudio del centro. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

5. Líneas de tratamiento anteriores

   1. Cohorte 1: Tener una progresión radiográfica objetiva documentada después de suspender el tratamiento con terapia de primera línea o adicional, es decir, quimioterapia o radioterapia. La cirugía no seguida de terapia neoadyuvante no se considerará como terapia de primera línea.
   2. Cohorte 2: Haber documentado una progresión radiográfica objetiva después de suspender el tratamiento con quimioterapia de primera línea basada en gemcitabina. Solo se permitirá la participación de pacientes metastásicos primarios. No se permitirá la participación de pacientes con cirugía previa de cáncer de páncreas.
6. Estar dispuesto a enviar una muestra de tejido tumoral evaluable, preferiblemente de una metástasis hepática, a menos que el tumor se considere inaccesible o que la biopsia no se considere lo mejor para el interés del sujeto.
7. Resolución completa de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia de > 30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.
8. Estado ECOG ≤1.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

10. Función adecuada del órgano en la línea de base como se define a continuación. Todas las evaluaciones de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

    1. Hematológico:

       • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2500/mm^3

       • Recuento absoluto de neutrófilos

         • Cohorte 1: ≥ 1000 /mm^3
         • Cohorte 2: ≥ 1500 /mm^3
       • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
       • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L
       • Hematocrito ≥30%

    2. Función renal:

       • Creatinina ≤1,5x Límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (tasa de filtración glomerular [GFR]) también se puede usar en lugar de creatinina o (CrCl) > 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional

    3. Función hepática:

       • Bilirrubina total: dentro de los rangos normales institucionales
       • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) y alanina transaminasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT): ≤2,5xULN O ≤5xULN para sujetos con metástasis hepáticas

    4. Coagulación:

       • INR o PT: ≤1.5xULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
       • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1.5xULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

11. Los sujetos deben usar métodos anticonceptivos efectivos:

    1. Los sujetos femeninos deben ser no fértiles o, si son fértiles, deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la toma del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que el sujeto sea elegible. La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):

       • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación por más de 2 años
       • Amenorreica durante > 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al juicio (detección)
       • Post histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse por ultrasonido. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, el sujeto debe estar dispuesto a usar dos métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio.
    2. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un tumor pancreático distinto del adenocarcinoma, que incluye: carcinoma de células acinares, pancreaticoblastoma, neoplasias quísticas malignas, neoplasias endocrinas, carcinoma de células escamosas, Vater y neoplasias malignas del conducto biliar común o del duodeno periampular.
2. Solo para la cohorte 2: sujetos con obstrucción intestinal.
3. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica o tiene una infección no controlada.
4. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones son el carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino.
5. Tiene una condición médica subyacente que impediría la participación en el estudio.
6. Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia administrada con intención curativa.
7. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
9. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de AE ​​debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
10. Ha recibido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de AE ​​debido a un agente administrado previamente.
11. Una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los 2 años anteriores al estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Ha recibido transfusiones de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], GM-CSF o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
13. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
14. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
15. Saturación de O2 < 92% (en aire ambiente).
16. Para ambas cohortes: tiene angina inestable, angina de nueva aparición en los últimos 3 meses, infarto de miocardio en los últimos 6 meses e insuficiencia cardíaca congestiva actual Clase III o superior de la New York Heart Association. Para la cohorte 2: tiene arritmias ventriculares o presión arterial no controlada, o eventos tromboembólicos arteriales graves menos de 6 meses antes del inicio del estudio.
17. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del Investigador tratante.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
19. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Mujeres con una prueba de embarazo positiva dentro de las 72 horas desde el inicio.
20. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o si el sujeto ha participado previamente en ensayos clínicos Merck MK-3475.
21. Tiene una prueba de VIH positiva en la Selección o en cualquier momento antes de la Selección. Los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en la selección, a menos que no lo permitan las reglamentaciones locales.
22. Tiene hepatitis B activa conocida (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en la selección) o hepatitis C (definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva o una prueba de ARN del VHC positiva en la selección)
23. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C
24. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
25. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes utilizando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada (TC), durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado al valor inicial), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
26. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
27. Cohorte 2: tiene ascitis clínica que requiere tratamiento