Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia BL-8040 i pembrolizumabu u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Kryteria przyjęcia:

1. 18 lat i więcej.
2. Przed przystąpieniem do badania pacjenci muszą podpisać pisemną świadomą zgodę.
3. Potwierdzony histologicznie (uprzednio lub świeżo pobrany w biopsji) przerzutowy nieoperacyjny gruczolakorak trzustki, w tym śródprzewodowy brodawkowaty nowotwór śluzowy.
4. Mieć mierzalną chorobę (≥ 1 mierzalną zmianę) w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1, jak ustalił zespół badawczy ośrodka. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

5. Poprzednie linie leczenia

   1. Kohorta 1: Mają udokumentowaną obiektywną progresję radiograficzną po przerwaniu leczenia pierwszego rzutu lub dalszej terapii, tj. chemioterapii i/lub radioterapii. Operacja bez leczenia neoadiuwantowego nie będzie traktowana jako leczenie pierwszego rzutu.
   2. Kohorta 2: Mają udokumentowaną obiektywną progresję radiograficzną po zaprzestaniu leczenia pierwszego rzutu chemioterapią opartą na gemcytabinie. Tylko pacjenci z pierwotnymi przerzutami zostaną dopuszczeni do udziału. Pacjenci po wcześniejszej operacji raka trzustki nie zostaną dopuszczeni do udziału.
6. Gotowość do przedłożenia nadającej się do oceny próbki tkanki nowotworowej, najlepiej z przerzutów do wątroby, chyba że guz zostanie uznany za niedostępny lub biopsja nie jest w inny sposób uznana za w najlepszym interesie pacjenta
7. Całkowite ustąpienie skutków toksycznych ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię > 30 Gy, musiał wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
8. Stan ECOG ≤1.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

10. Odpowiednia czynność narządów w punkcie wyjściowym, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie oceny laboratoryjne należy przeprowadzić w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia

    1. Hematologiczne:

       • Białe krwinki (WBC) ≥ 2500/mm^3

       • Bezwzględna liczba neutrofili

         • Kohorta 1: ≥ 1000/mm^3
         • Kohorta 2: ≥ 1500/mm^3
       • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
       • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
       • Hematokryt ≥30%

    2. Czynność nerek:

       • Kreatynina ≤1,5x Górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR]) może być również stosowany zamiast kreatyniny lub (CrCl) > 60 ml/min u osób z poziomem kreatyniny > 1,5 x instytucjonalna GGN

    3. Czynność wątroby:

       • Bilirubina całkowita: w granicach normy obowiązującej w danej placówce
       • Aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) i transaminaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT): ≤2,5xGGN LUB ≤5xGGN u osób z przerzutami do wątroby

    4. Koagulacja:

       • INR lub PT: ≤1,5xGGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
       • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤1,5xGGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

11. Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję:

    1. Kobiety muszą być w wieku rozrodczym lub, jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Test ciążowy z surowicy musi być ujemny, aby pacjentka została zakwalifikowana. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

       • ≥45 lat i nie miesiączkuje od ponad 2 lat
       • Brak miesiączki przez ponad 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przedprocesowej (przesiewowej)
       • Po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników, obustronnej salpingektomii lub obustronnym podwiązaniu jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą rzeczywistej procedury, w przeciwnym razie uczestnik musi być skłonny do stosowania dwóch odpowiednich metod mechanicznych podczas całego badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny
    2. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma guza trzustki innego niż gruczolakorak, w tym: raka groniastokomórkowego, trzustki zarodkowego, złośliwe nowotwory torbielowate, nowotwory endokrynologiczne, raka płaskonabłonkowego, nowotwory Vatera i okołobrodawkowe dwunastnicy lub przewodu żółciowego wspólnego.
2. Tylko dla Kohorty 2: osoby z niedrożnością jelit.
3. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub ma niekontrolowaną infekcję.
4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rak in situ szyjki macicy.
5. Ma chorobę współistniejącą, która wyklucza udział w badaniu.
6. Ma chorobę, która nadaje się do terapii stosowanej z zamiarem wyleczenia.
7. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
8. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
9. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) z AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
10. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka.
11. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat poprzedzających badanie (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Otrzymał transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], GM-CSF lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
14. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
15. Nasycenie O2 < 92% (na powietrzu pokojowym).
16. Dla obu kohort: cierpi na niestabilną dusznicę bolesną, nowy początek choroby wieńcowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i obecną zastoinową niewydolność serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association. Dla Kohorty 2: wystąpiły arytmie komorowe lub niekontrolowane ciśnienie krwi lub ciężkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
17. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
19. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego. Kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w ciągu 72 godzin od linii podstawowej.
20. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub jeśli pacjent brał wcześniej udział w badaniach klinicznych Merck MK-3475.
21. Ma pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym. Pacjenci bez wcześniejszego pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV zostaną poddani badaniu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, chyba że lokalne przepisy nie zezwalają na to.
22. Czynne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego) lub zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV lub dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego)
23. Zna historię przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
24. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
25. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniu obrazowym przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI, albo tomografii komputerowej (CT), przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​poziomu wyjściowego), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 14 dni poprzedzających leczenie próbne. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
26. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
27. Kohorta 2: ma kliniczne wodobrzusze wymagające leczenia