Исследование по оценке безопасности и эффективности комбинации BL-8040 и пембролизумаба у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Критерии включения:

1. 18 лет и старше.
2. Перед включением в исследование пациенты должны подписать письменное информированное согласие.
3. Гистологически подтвержденная (ранее или впервые биопсированная) метастатическая нерезектабельная аденокарцинома поджелудочной железы, в том числе с внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованием.
4. Наличие поддающегося измерению заболевания (≥ 1 поддающегося измерению поражения) на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1, как определено исследовательской группой на месте. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.

5. Предыдущие линии обработки

   1. Когорта 1: документально подтверждено объективное радиографическое прогрессирование после прекращения лечения препаратами первой линии или последующей терапией, т. е. химиотерапией и/или лучевой терапией. Хирургическое вмешательство, за которым не последовала неоадъювантная терапия, не будет рассматриваться как терапия первой линии.
   2. Когорта 2: документально подтверждено объективное радиографическое прогрессирование после прекращения лечения химиотерапией первой линии на основе гемцитабина. К участию допускаются только пациенты с первичными метастазами. Пациенты, ранее перенесшие операцию по поводу рака поджелудочной железы, не будут допущены к участию.
6. Готовы предоставить подлежащий оценке образец опухолевой ткани, предпочтительно из метастазов в печень, если только опухоль не считается недоступной или биопсия не считается иным образом не в интересах субъекта
7. Полное разрешение токсического эффекта(ов) последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если субъект получил серьезную операцию или лучевую терапию > 30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
8. Статус ECOG ≤1.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

10. Адекватная функция органов на исходном уровне, как определено ниже. Все лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

    1. Гематологические:

       • Лейкоциты (WBC) ≥ 2500/мм^3

       • Абсолютное количество нейтрофилов

         • Когорта 1: ≥ 1000/мм^3
         • Когорта 2: ≥ 1500/мм^3
       • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
       • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
       • Гематокрит ≥30%

    2. Функция почек:

       • Креатинин ≤1,5x Верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ]) также можно использовать вместо креатинина или (CrCl) > 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5. х институциональная ВГН

    3. Функция печени:

       • Общий билирубин: в пределах институциональной нормы
       • Аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT) и аланинтрансаминаза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT): ≤2,5xВГН ИЛИ ≤5xВГН для субъектов с метастазами в печень

    4. Коагуляция:

       • МНО или ПВ: ≤1,5xВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
       • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤1,5xВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов

11. Субъекты должны использовать эффективные средства контрацепции:

    1. Субъекты женского пола не должны иметь детородного потенциала или, если имеют детородный потенциал, должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до приема исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, чтобы субъект имел право на участие. Недетородный потенциал определяется как (помимо медицинских причин):

       • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 2 лет
       • Аменорея в течение > 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
       • После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней перевязки маточных труб не менее чем за 6 недель до скрининга. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае субъект должен быть готов использовать два адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и через 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта.
    2. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Имеет опухоль поджелудочной железы, отличную от аденокарциномы, в том числе: ацинарно-клеточный рак, панкреатикобластому, злокачественные кистозные новообразования, эндокринные новообразования, плоскоклеточный рак, злокачественные новообразования Фатера и периампулярной двенадцатиперстной кишки или общего желчного протока.
2. Только для когорты 2: субъекты с кишечной непроходимостью.
3. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, или имеет неконтролируемую инфекцию.
4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключение составляет адекватно леченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или карцинома in situ шейки матки.
5. Имеет основное заболевание, препятствующее участию в исследовании.
6. Имеет заболевание, подходящее для терапии, проводимой с лечебной целью.
7. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
8. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
9. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
10. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за ранее введенного агента.
11. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение 2 лет, предшествующих исследованию (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Получал переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], ГМ-КСФ или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала исследования. День 1.
13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
14. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
15. Насыщение O2 < 92% (в комнатном воздухе).
16. Для обеих групп: нестабильная стенокардия, новый приступ стенокардии в течение последних 3 месяцев, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев и текущая застойная сердечная недостаточность класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для когорты 2: желудочковые аритмии или неконтролируемое артериальное давление, или тяжелые артериальные тромбоэмболические события менее чем за 6 месяцев до начала исследования.
17. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
19. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения. Женщины с положительным тестом на беременность в течение 72 часов после исходного уровня.
20. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или если субъект ранее участвовал в клинических испытаниях Merck MK-3475.
21. Имеет положительный результат теста на ВИЧ во время скрининга или в любое время до скрининга. Пациенты без предварительного положительного результата теста на ВИЧ будут проходить тест на ВИЧ при скрининге, если это не разрешено местным законодательством.
22. Имеет известный активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге) или гепатит С (определяется как наличие положительного теста на антитела к ВГС или положительный тест на РНК ВГС при скрининге)
23. Известный хронический гепатит B или C в анамнезе
24. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
25. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Примечание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования путем визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо МРТ, либо компьютерной томографии (КТ), в течение как минимум четырех недель до первой дозы. пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 14 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
26. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
27. Когорта 2: клинический асцит, требующий лечения