Studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van BL-8040 en pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar en ouder.
2. Patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze aan het onderzoek beginnen.
3. Histologisch bevestigd (eerder of nieuw biopsie) metastatisch niet-reseceerbaar adenocarcinoom van de alvleesklier, inclusief met intraductaal papillair slijmvliesneoplasma.
4. Meetbare ziekte hebben (≥ 1 meetbare laesie) op basis van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 zoals bepaald door het onderzoeksteam op de locatie. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

5. Eerdere behandelingslijnen

   1. Cohort 1: hebben gedocumenteerde objectieve radiografische progressie na het stoppen van de behandeling met eerstelijnsbehandeling of aanvullende therapie, d.w.z. chemotherapie en/of radiotherapie. Chirurgie die niet wordt gevolgd door neoadjuvante therapie wordt niet beschouwd als eerstelijnstherapie.
   2. Cohort 2: objectieve radiografische progressie gedocumenteerd na stopzetting van de behandeling met eerstelijnschemotherapie op basis van gemcitabine. Alleen primair gemetastaseerde patiënten mogen deelnemen. Patiënten die eerder zijn geopereerd aan hun alvleesklierkanker mogen niet deelnemen.
6. Bereid om een ​​evalueerbaar tumorweefselmonster in te dienen, bij voorkeur van een levermetastase, tenzij de tumor als ontoegankelijk wordt beschouwd of biopsie anderszins niet in het belang van de proefpersoon wordt geacht
7. Volledige verdwijning van toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Als de proefpersoon een grote operatie of bestraling van > 30 Gy heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.
8. ECOG-status ≤1.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

10. Adequate orgaanfunctie bij baseline zoals hieronder gedefinieerd. Alle laboratoriumbeoordelingen moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd

    1. Hematologisch:

       • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2.500/mm^3

       • Absoluut aantal neutrofielen

         • Cohort 1: ≥ 1000 /mm^3
         • Cohort 2: ≥ 1500 /mm^3
       • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
       • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l
       • Hematocriet ≥30%

    2. Nierfunctie:

       • Creatinine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of (CrCl) > 60 ml/min voor personen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

    3. Leverfunctie:

       • Totaal bilirubine: binnen institutionele normale bereiken
       • Aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alaninetransaminase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT): ≤2,5xULN OF ≤5xULN voor proefpersonen met levermetastasen

    4. coagulatie:

       • INR of PT: ≤1,5xULN tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
       • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤1,5 ​​x ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

11. Onderwerpen moeten effectieve anticonceptie gebruiken:

    1. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger kunnen worden of, als ze zwanger kunnen worden, moeten ze binnen 72 uur voorafgaand aan het innemen van de onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. De serumzwangerschapstest moet negatief zijn om in aanmerking te komen. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):

       • ≥45 jaar en al meer dan 2 jaar geen menstruatie heeft gehad
       • > 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik na pretrial (screening) evaluatie
       • Post hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale tubaligatie ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door middel van echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de proefpersoon bereid zijn om tijdens het onderzoek twee geschikte barrièremethoden te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site
    2. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een pancreastumor anders dan adenocarcinoom, waaronder: acinair celcarcinoom, pancreaticoblastoom, maligne cystische neoplasmata, endocriene neoplasmata, plaveiselcelcarcinoom, Vater en maligniteiten van de periampullaire twaalfvingerige darm of de galwegen.
2. Alleen voor cohort 2: proefpersonen met een darmobstructie.
3. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist of heeft een ongecontroleerde infectie.
4. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of carcinoma in situ van de cervix.
5. Heeft een onderliggende medische aandoening die deelname aan het onderzoek in de weg staat.
6. Heeft een ziekte die geschikt is voor therapie die curatief wordt toegediend.
7. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
9. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of op baseline) van AE als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
10. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van AE vanwege een eerder toegediend middel.
11. Een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
12. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 transfusies van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder Granulocyte Colony Stimulating Factor [G-CSF], GM-CSF of recombinant erytropoëtine) gekregen.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
14. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
15. O2-verzadiging < 92% (op kamerlucht).
16. Voor beide cohorten: Heeft instabiele angina pectoris, nieuw opgetreden angina pectoris in de afgelopen 3 maanden, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden en huidig ​​congestief hartfalen New York Heart Association Klasse III of hoger. Voor Cohort 2: heeft ventriculaire aritmieën of ongecontroleerde bloeddruk, of ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen minder dan 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek.
17. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
18. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
19. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest binnen 72 uur na baseline.
20. Eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of als de proefpersoon eerder heeft deelgenomen aan Merck MK-3475 klinische onderzoeken.
21. Heeft een positieve hiv-test bij de screening of op enig moment voorafgaand aan de screening. Patiënten zonder voorafgaande positieve hiv-testuitslag ondergaan bij de screening een hiv-test, tenzij dit volgens de lokale regelgeving niet is toegestaan.
22. Heeft bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening) of hepatitis C (gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest of een positieve HCV RNA-test bij screening)
23. Heeft een bekende geschiedenis van chronische hepatitis B of C
24. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
25. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Opmerking: Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met behulp van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, hetzij MRI of computertomografie (CT) scan, gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis. van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
26. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
27. Cohort 2: heeft klinische ascites die behandeling vereisen