A BL-8040 és a pembrolizumab kombinációjának biztonságosságát és hatékonyságát értékelő tanulmány áttétes hasnyálmirigyrákos betegeknél (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves és idősebb.
2. A vizsgálatba való belépés előtt a betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell írniuk.
3. Szövettanilag igazolt (akár korábban, akár újonnan biopsziás) metasztatikus, nem reszekálható hasnyálmirigy-adenokarcinóma, beleértve az intraductalis papilláris mucinosus daganatot is.
4. Mérhető betegsége van (≥ 1 mérhető elváltozás) a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 alapján, a helyszíni vizsgálati csoport által meghatározottak szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

5. Korábbi kezelési vonalak

   1. 1. kohorsz: Dokumentált objektív radiográfiai progresszióval rendelkezik a kezelés első vonalbeli vagy további terápiával, azaz kemoterápiával és/vagy sugárterápiával történő leállítása után. A neoadjuváns terápiával nem követett műtétek nem minősülnek első vonalbeli terápiának.
   2. 2. kohorsz: Dokumentált objektív radiográfiai progresszióval kell rendelkeznie az első vonalbeli, gemcitabin-alapú kemoterápia leállítása után. Csak elsődleges áttétes betegek vehetnek részt. A hasnyálmirigyrák miatt korábban műtéten átesett betegek nem vehetnek részt a részvételen.
6. Hajlandó beadni egy értékelhető daganatszövetmintát, lehetőleg májáttétből, kivéve, ha a daganat hozzáférhetetlennek minősül, vagy a biopsziát egyébként nem tartják az alany legjobb érdekének
7. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatásának (hatásainak) teljes megszűnése 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig (kivéve az alopecia). Ha az alany nagyobb műtéten vagy 30 Gy-nél nagyobb sugárkezelésen esett át, akkor fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
8. ECOG állapot ≤1.
9. A várható élettartam legalább 3 hónap.

10. Megfelelő szervműködés az alapvonalon az alábbiak szerint. Minden laboratóriumi vizsgálatot a kezelés megkezdését követő 10 napon belül el kell végezni

    1. Hematológiai:

       • Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2500/mm^3

       • Abszolút neutrofilszám

         • 1. kohorsz: ≥ 1000 /mm^3
         • 2. kohorsz: ≥ 1500 /mm^3
       • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3
       • Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L
       • Hematokrit ≥30%

    2. Vesefunkció:

       • A kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) VAGY a mért vagy számított kreatinin-clearance (glomeruláris filtrációs sebesség [GFR]) is használható a kreatinin helyett, vagy (CrCl) > 60 ml/perc olyan személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 x intézményi ULN

    3. Májfunkció:

       • Összes Bilirubin: az intézményi normál tartományon belül
       • Aszpartát aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz (AST/SGOT) és alanin transzamináz/szérum glutamin-piruvics transzamináz (ALT/SGPT): ≤2,5xULN VAGY ≤5xULN májmetasztázisos alanyoknál

    4. Alvadás:

       • INR vagy PT: ≤1,5xULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
       • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤1,5xULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

11. Az alanyoknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk:

    1. A női alanyoknak nem fogamzóképesnek kell lenniük, vagy ha fogamzóképes korúak, negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany jogosult legyen. A nem fogamzóképes képesség meghatározása (nem egészségügyi okok miatt):

       • ≥45 éves, és több mint 2 éve nem volt menstruációja
       • Amenorrhoeás több mint 2 évig méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormon (FSH) érték a posztmenopauzás tartományban a vizsgálat előtti (szűrés) értékelés alapján
       • A szűrés előtt legalább 6 héttel a méheltávolítás, a kétoldali peteeltávolítás, a kétoldali salpingectomia vagy a kétoldali petevezeték lekötése után. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozásról készült orvosi feljegyzésekkel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték lekötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, különben az alanynak hajlandónak kell lennie két megfelelő gátló módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. Az információkat megfelelően rögzíteni kell a webhely forrásdokumentumaiban
    2. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Az adenokarcinómától eltérő hasnyálmirigy-daganatban szenved, beleértve: acinus sejtes karcinómát, pancreaticoblastomát, rosszindulatú cisztás daganatokat, endokrin daganatokat, laphámsejtes karcinómát, Vater- és periampulláris duodenális vagy közös epevezeték rosszindulatú daganatait.
2. Csak a 2. kohorsz esetében: bélelzáródásban szenvedő alanyok.
3. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel, vagy kontrollálatlan fertőzése van.
4. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Kivételt képeznek a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómák, amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, vagy in situ méhnyakrák.
5. Olyan alapbetegsége van, amely kizárja a tanulmányban való részvételt.
6. Olyan betegsége van, amely alkalmas gyógyító szándékkal végzett terápiára.
7. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
8. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
9. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiindulási állapotnál) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatt.
10. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult fel (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiindulási állapotnál) az AE-ből egy korábban beadott szer miatt.
11. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt a vizsgálatot megelőző 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Megjegyzés: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
12. Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúzióját vagy kolóniastimuláló faktorok beadását (beleértve a granulocitakolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a GM-CSF-et vagy a rekombináns eritropoetint) a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül.
13. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
14. Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
15. O2 telítettség < 92% (szoba levegőn).
16. Mindkét kohorsz esetében: instabil anginája van, az elmúlt 3 hónapban újonnan jelentkezett anginája, az elmúlt 6 hónapban szívinfarktusban szenvedett, és a jelenlegi pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III. vagy magasabb osztályú. A 2. kohorsz esetében: kamrai aritmiája vagy kontrollálatlan vérnyomása, vagy súlyos artériás thromboemboliás eseményei vannak a vizsgálat megkezdése előtt kevesebb mint 6 hónappal.
17. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
18. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
19. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig. Nők, akiknél a terhességi teszt pozitív a kiindulási állapottól számított 72 órán belül.
20. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kapott, vagy ha az alany korábban részt vett a Merck MK-3475 klinikai vizsgálataiban.
21. Pozitív HIV-tesztje van a szűréskor vagy a szűrés előtt bármikor. Azokat a betegeket, akiknek nincs előzetesen pozitív HIV-teszt eredménye, HIV-tesztet végeznek a Szűrés során, kivéve, ha ezt a helyi szabályozás nem engedélyezi.
22. Ismert, hogy aktív hepatitis B (amit pozitív Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor) vagy Hepatitis C (pozitív HCV antitest teszt vagy pozitív HCV RNS teszt a szűréskor)
23. Krónikus hepatitis B vagy C ismert anamnézisében
24. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett kezdetétől számított 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
25. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a progresszió bizonyítéka nélkül az egyes értékelésekhez azonos képalkotó módszerrel, akár MRI, akár számítógépes tomográfia (CT) vizsgálattal, legalább négy hétig az első adag beadása előtt. a vizsgálati kezelésből, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási állapothoz), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 14 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
26. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
27. 2. kohorsz: Kezelést igénylő klinikai ascites van