普纳替尼（一种 FLT3 抑制剂，联合和不联合 5-氮杂胞苷）在 FLT3 突变的急性髓性白血病 (AML) 患者中的剂量递增研究
FLT3 抑制剂 Ponatinib 联合和不联合 5-氮杂胞苷用于 FLT3 突变的急性髓性白血病 (AML) 患者的 I/II 期剂量递增研究
本临床研究第 1 部分的目的是了解普纳替尼是否可以单独帮助控制 FLT3 突变的 AML 或 FLT3 突变的高风险 MDS。 还将研究这种药物的安全性。
本临床研究第 2 部分的目标是找到普纳替尼与 5-氮杂胞苷联合使用的最高耐受剂量，并了解发现的最高剂量水平是否有助于控制 FLT3 突变的 AML 或 FLT3 突变的高危 MDS . 还将研究这种组合的安全性。
研究概览
详细说明
学习小组：
如果参与者被发现有资格参加这项研究，他们将根据他们加入这项研究的时间被分配到第 1 部分或第 2 部分。
如果参与者参加了第 1 部分，他们将在第一个周期单独接受 ponatinib。 如果医生认为需要，可能会增加剂量水平。 如果疾病对单独的普纳替尼没有反应，参与者将继续进行本研究的第 2 部分。
该临床研究的第 2 部分将分为 2 个阶段：第 1 阶段（剂量递增）和第 2 阶段（剂量扩展）。
在第 2 部分中，参与者将根据他们加入本研究的时间被分配到一个研究组。 第 2 部分的第 1 阶段将招收最多 3 组 30 名参与者，第 2 阶段将招收最多 60 名参与者。
如果参与者被纳入第 1 阶段，他们接受的 ponatinib 剂量将取决于他们何时加入本研究。 第一组参与者将接受最低剂量水平的普纳替尼。 如果没有出现无法忍受的副作用，每个新组将接受比之前组更高剂量的普纳替尼。 这将一直持续到找到普纳替尼的最高耐受剂量。
如果参与者入组第 2 期，他们将接受第 1 期耐受的最高剂量的普纳替尼。
第 2 部分的所有参与者将接受相同剂量水平的 5-氮杂胞苷。
研究药物管理局：
每个学习周期为28天。
参与者将在研究期间每天口服 1 次 ponatinib 片剂。 参与者应吞下整个药片。 参与者不应挤压它们。
如果参与者参加了第 2 部分，他们将在每个研究周期的第 1-7 天或每个研究周期的第 1-5、8 和 9 天通过静脉注射约 1 小时或皮下注射 5-氮杂胞苷学习周期（如果诊所在周末关闭）。
如果医生认为有必要，则可能会更改和/或延迟剂量水平、给药时间表或研究周期。 研究医生将与参与者讨论任何变化。
考察访问：
在每个周期的第 1 天（+/- 4 天），参与者将进行身体检查。
在第 1-3 周期的第 1 天（+/-1 天），之后每 3 个周期（第 6、9、12 等周期），参与者将进行心电图检查。
在第 2 周期的第 1 天，之后每 3 个周期，参与者将进行 ECHO 或 MUGA。
在第 1-3 周期期间每周抽取一 (1) 次血液，然后每 2-4 周抽取 1 次血液（约 1 汤匙）进行常规测试。 参与者可以在离他们家较近的当地实验室或诊所进行这些抽血。 测试结果将发送给 MD Anderson 进行审查。
在第 1、3 个周期的第 28 天（+/- 7 天），之后每 1-3 个周期，参与者将进行骨髓穿刺/活检以检查疾病状况。
每 3 个周期一 (1) 次，如果参与者可以怀孕，将抽取血液（约 1-2 汤匙）进行妊娠试验。
在参与者进行研究期间的任何时间，如果医生认为有必要：
- 将抽取血液（约 1-2 汤匙）进行常规检查。
- 参与者可能会进行骨髓抽吸/活组织检查以检查疾病状况。
学习时间：
只要医生认为符合他们的最佳利益，参与者将单独接受 ponatinib 或 ponatinib 和 5-azacytidine。 如果疾病恶化，如果出现无法忍受的副作用，或者如果他们无法遵循研究指导，参与者将无法再服用研究药物。
患者参与研究将在随访结束后结束。
研究结束访问：
在参与者最后一次服用研究药物后 14 天内：
- 参与者将进行身体检查。
- 将抽取血液（约 2-3 汤匙）进行常规检查。
- 如果医生认为有必要，参与者将进行骨髓穿刺/活组织检查以检查疾病状况。
跟进：
研究结束访问后约 30 天，研究人员将致电参与者询问他们是否有任何副作用和/或开始任何新治疗。 此通话应持续约 5 分钟。 如果研究人员认为有必要，也可能会要求参与者来诊所进行体检。
长期随访：
如果疾病似乎对研究药物有反应，研究人员将在长达 5 年的时间里每 3-6 个月给参与者打电话，询问他们的表现如何以及可能产生的任何副作用。 每次通话应持续约 5 分钟。 如果研究人员认为有必要，也可能会要求参与者到诊所进行体检。
这是一项调查研究。 5-氮杂胞苷已获得 FDA 批准并可在市场上买到，用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)。 Ponatinib 已上市并获得 FDA 批准用于治疗特定人群的慢性粒细胞白血病 (CML) 参与者。 他们在这项研究中的使用被认为是调查性的。 研究医生可以解释研究药物的设计原理。
多达 132 名参与者将参加这项研究。 所有人都将在 MD Anderson 就读。
研究类型
阶段
- 阶段2
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者应诊断为 AML（新发或从血液系统恶性肿瘤转化而来）、MDS 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML)，并具有以下特征之一：(A) MDS 或 CMML 患者先前使用低甲基化剂治疗失败，并且/或与来那度胺（队列 2 和 3）。 (B) AML 患者之前的任何治疗都应该失败或在之前的治疗后复发（队列 2 和 3）。 对于队列 3 中的患者，先前的治疗应该包括 FLT3 抑制剂。 (C) 接受低甲基化药物治疗并进展为 AML 的 MDS 或 CMML 患者在诊断为 AML 时符合资格，无论之前是否接受过任何 AML 治疗。 世界卫生组织 (WHO) 分类将用于 AML。 这些患者将被分配到队列 1。既往未接受治疗的 MDS、CMML 或 AML 患者如果年龄在 65 岁及以上，或者如果在入组时不是接受或拒绝标准治疗的候选人（队列 1仅有的）
- 患者应具有 FLT3 突变，ITD 或激酶域突变或激活环突变。
- 年龄 >/= 18 岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 </= 2
- 足够的肝（血清总胆红素 < 2.0 x 正常上限 (ULN)（或 < 3.0 x ULN，如果被认为因白血病或吉尔伯特综合征而升高），丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶 < 3.0 x ULN（或 < 5.0 x ULN ULN 如果被认为因白血病而升高）和肾功能（肌酐 2x ULN 或肾小球滤过率 (GFR) > 50）功能。
- 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO)，左心室射血分数 (LVEF) 至少为 40%
- 患者必须提供书面知情同意书。
- 在没有快速进展的疾病的情况下，从先前治疗到开始给予普纳替尼的时间间隔对于细胞毒性药物至少为 2 周，或者对于细胞毒性/非细胞毒性药物至少为 5 个半衰期。 允许在研究治疗开始前和研究治疗开始前八周内对患有快速增殖性疾病的患者使用一剂阿糖胞苷（最高 2 g/m2）或羟基脲普纳替尼给药最初是为了控制外周原始细胞计数。 允许同时治疗中枢神经系统 (CNS) 预防或继续治疗受控的 CNS 疾病。 受控的 CNS 白血病定义为没有 CNS 疾病的活动性临床体征，并且在最近 2 次同步脑脊液 (CSF) 评估中没有 CNS 白血病的证据。
- 有生育能力的妇女必须采取避孕措施。 育龄女性：研究期间推荐使用 2 种有效的避孕方法。 适当的避孕方式是双重屏障方法（带有杀精子凝胶或泡沫的避孕套和带有杀精子凝胶或泡沫的隔膜）、口服避孕药、depo provera 或注射避孕药、宫内节育器和输卵管结扎术。 有生育潜力女性伴侣的男性患者：建议男性和伴侣在研究期间使用至少 2 种如上所述的有效避孕方法。
- 女性必须经过手术或生物不育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在签署知情同意书文件后 72 小时内进行尿妊娠试验阴性或在 2 周内进行血清妊娠试验。
- 有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一次治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法。 男性必须经过手术或生物学绝育，或同意在研究期间使用适当的避孕方法，直至最后一次治疗后 3 个月。 适当的避孕方法包括： (A) 完全禁欲，如果这符合患者喜欢的和通常的生活方式。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 (B) 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
- 11（续）：(C) 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣 (D) 以下两项中任何一项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：(1) 使用口服，注射或植入激素避孕方法或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕 (B) 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) ). (C) 避孕的屏障方法：避孕套或带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）如果使用口服避孕药，女性在服用前应服用相同的药丸保持稳定服用研究治疗。 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。
- 11（续）如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力。
- 1（续）在入组时不考虑强化缓解诱导化疗的候选人，基于以下任一条件：1. >/= 75 岁或 2. <75 岁且至少有以下一项：A. 差体能状态 (ECOG) 评分为 2-3 B. 有临床意义的心脏或肺部合并症，至少有以下一项反映：(i) 左心室射血分数 </= 50%，(ii) 肺一氧化碳弥散能力 ( DLCO) </= 预期的 65%，(iii) 第一秒用力呼气量 (FEV1) </= 预期的 65%，(iv) 充血性心力衰竭 (CHF) C. 血清肌酐 >2 mg/dL，是透析或有肾移植史。 D. 其他蒽环类药物治疗的禁忌症（必须记录在案）。 E. 研究者判断与强化缓解诱导化疗不相容的其他合并症，必须在随机分组前由 PI 记录并批准。
排除标准：
- 已知对普纳替尼或 5-氮杂胞苷或其任何成分过敏或过敏的患者。
- 在进入研究之前接受过普纳替尼的任何治疗的患者。
- 1年内有急性胰腺炎病史或慢性胰腺炎病史。
- 酗酒史。
- 入组时未控制的感染。 同时使用抗微生物药物控制的感染是可以接受的，并且根据机构指南进行抗微生物预防是可以接受的。
- 除皮肤癌（例如，基底细胞癌或鳞状细胞癌）以外的活动性继发性恶性肿瘤，研究者认为会将生存期缩短至不到 1 年。
- 心脏症状：符合以下标准的患者不符合资格：不稳定型心绞痛、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作 (TIA)、中风、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓栓塞或肺栓塞病史。 任何有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）。 在 Fridericia 和 Bazett 校正上，进入前心电图的校正 QT 间期 (QTc) 延长（> 470 毫秒）。 普纳替尼首次给药前 3 个月内出现有症状的充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）。
- 未控制的高血压患者（定义为持续性 2 期高血压，即收缩压 >/=160 mmHg 或舒张压 >/=100 mmHg），接受或不接受药物治疗。
- 患者目前服用的药物通常被认为有引起尖端扭转型室性心动过速的风险（除非这些药物可以更改为可接受的替代品）。
- 在首次服用普纳替尼前至少 14 天内服用已知为强 CYP3A4 抑制剂的任何药物或草药补充剂。
- 在第 1 天后的 14 天内进行过任何重大外科手术的患者。
- 患者不愿意或不能遵守协议。
- 与癌症无关的严重出血性疾病史，包括： • 诊断为先天性出血性疾病（例如，血管性血友病） • 一年内诊断为获得性出血性疾病（例如，获得性抗因子 VIII 抗体）
- 患有炎症或慢性功能性肠病的患者，如克罗恩病、炎症性肠病或胃肠道移植物抗宿主病，研究者认为这些疾病可能会干扰普纳替尼的吸收或增加严重并发症的风险。
- 研究者认为可能影响研究参与或依从性，或危及患者安全的任何其他医学、心理或社会状况。
- 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染；或已知 HCV 核糖核酸 (RNA) 或 HBsAg（HBV 表面抗原）呈阳性。
- 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
- 在入组时愿意并有资格接受干细胞移植的患者将没有资格参加本研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列#1
第 1 组：既往未接受过白血病治疗（包括未接受过 FLT3 抑制剂治疗）的参与者：a) 老年（65 岁及以上）FLT3 突变 AML 患者的一线治疗，或 b) 无法或不愿接受治疗的患者标准强化治疗。 第 1 部分：每天口服 30 毫克起始剂量的普纳替尼，持续一个 28 天周期。 如果疾病对单独的普纳替尼没有反应，则参与者继续进行研究的第 2 部分。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 75 mg/m2/d 的 5-氮杂胞苷。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。 |
第 1 部分：每天口服 30 毫克起始剂量的普纳替尼，持续一个 28 天周期。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。
其他名称：
第 2 部分 I 期剂量递增：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷，剂量为 75 mg/m2/d。 第 2 部分 II 期剂量扩展：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。
其他名称：
研究结束访问后约 30 天，研究人员致电参与者并询问他们是否有任何副作用和/或开始任何新治疗。 如果疾病似乎对研究药物有反应，研究人员会在长达 5 年的时间里每 3-6 个月给参与者打电话，询问他们的表现如何以及他们可能有的任何副作用。 |
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实验性的：队列#2
队列 #2：既往未接受过 FLT3 抑制剂治疗的复发/难治性 FLT3 突变 AML 参与者。 第 1 部分：参与者每天口服起始剂量为 30 毫克的普纳替尼，持续一个 28 天的周期。 如果疾病对单独的普纳替尼没有反应，则参与者继续进行研究的第 2 部分。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 75 mg/m2/d 的 5-氮杂胞苷。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。 |
第 1 部分：每天口服 30 毫克起始剂量的普纳替尼，持续一个 28 天周期。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。
其他名称：
第 2 部分 I 期剂量递增：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷，剂量为 75 mg/m2/d。 第 2 部分 II 期剂量扩展：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。
其他名称：
研究结束访问后约 30 天，研究人员致电参与者并询问他们是否有任何副作用和/或开始任何新治疗。 如果疾病似乎对研究药物有反应，研究人员会在长达 5 年的时间里每 3-6 个月给参与者打电话，询问他们的表现如何以及他们可能有的任何副作用。 |
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实验性的：队列#3
队列 #3：患有复发/难治性 FLT3 突变 AML 的参与者，他们之前接受过 FLT3 抑制剂治疗（包括但不限于 quizartinib、crenolanib、sorafenib、其他 FLT3 抑制剂）。 第 1 部分：参与者每天口服起始剂量为 30 毫克的普纳替尼，持续一个 28 天的周期。 如果疾病对单独的普纳替尼没有反应，参与者将继续进行研究的第 2 部分。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 75 mg/m2/d 的 5-氮杂胞苷。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。 在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。 |
第 1 部分：每天口服 30 毫克起始剂量的普纳替尼，持续一个 28 天周期。 第 2 部分 I 期剂量递增：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服 30 mg 的起始剂量。 第 2 部分 II 期剂量扩展：Ponatinib 在 28 天的周期中每天口服最大耐受剂量的 I 期。
其他名称：
第 2 部分 I 期剂量递增：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷，剂量为 75 mg/m2/d。 第 2 部分 II 期剂量扩展：在每 28 天周期的第 1-7 天皮下 (SQ) 或静脉内 (IV) 给药 5-氮杂胞苷 75 mg/m2/d。
其他名称：
研究结束访问后约 30 天，研究人员致电参与者并询问他们是否有任何副作用和/或开始任何新治疗。 如果疾病似乎对研究药物有反应，研究人员会在长达 5 年的时间里每 3-6 个月给参与者打电话，询问他们的表现如何以及他们可能有的任何副作用。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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普纳替尼的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
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MTD 定义为最高剂量水平，在治疗的前 28 天内，6 名患者中有 1 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。
DLT 定义为具有临床意义的非血液学不良事件或评估为与疾病进展、并发疾病或合并用药无关的异常实验室值。
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28天
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复合完全缓解率 (CRc)
大体时间：84天
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CRc定义为完全缓解（CR）、完全缓解伴血小板不完全恢复（CRp）或完全缓解伴血细胞计数不完全恢复（CRi）。
对于在完成 3 个治疗周期之前停止治疗的患者，在前 3 个治疗周期内或在结束研究之前的任何时间点达到 CRc 定义的反应。
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84天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2014-1083
- NCI-2016-01187 (其他：NCI CTRP)
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