Dosökningsstudie av Ponatinib, en FLT3-hämmare, med och utan kombination av 5-azacytidin, hos patienter med FLT3-muterad akut myeloid leukemi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Patienter bör ha diagnosen AML (de novo eller transformerad från hematologiska maligniteter), MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med en av följande egenskaper: (A) Patienter med MDS eller CMML bör ha misslyckats med tidigare behandling med ett hypometylerande medel och /eller med lenalidomid (kohorter 2 och 3). (B) Patienter med AML bör ha misslyckats med någon tidigare behandling eller ha återfall efter tidigare behandling (kohorter 2 och 3). För patienter i kohort 3 bör tidigare behandling ha inkluderat en FLT3-hämmare. (C) Patienter med MDS eller CMML som fått behandling med ett hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare behandling för AML. Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering kommer att användas för AML. Dessa patienter kommer att tilldelas kohort 1. Patienter med MDS, CMML eller AML som inte har fått någon tidigare terapi är kvalificerade om de är 65 år och äldre eller om, vid tidpunkten för inskrivningen, inte är kandidater för att få eller vägra standardterapi (Kohort 1) endast)
2. Patienter bör ha en FLT3-mutation, antingen ITD- eller kinasdomänmutation eller aktiveringsloopmutation.
3. Ålder >/= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus </= 2
5. Adekvat lever (serum totalt bilirubin < 2,0 x övre normalgräns (ULN) (eller < 3,0 x ULN om det anses vara förhöjt på grund av leukemi eller Gilberts syndrom), alaninaminotransferas och/eller aspartattransaminas < 3,0 x ULN (eller < 5,0 x ULN) ULN om det anses vara förhöjt på grund av leukemi) och njurfunktion (kreatinin 2x ULN eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 50).
6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) minst 40 % genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
7. Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke.
8. I avsaknad av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för påbörjande av administrering av ponatinib att vara minst 2 veckor för cytotoxiska medel ELLER minst 5 halveringstider för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel. Användning av en dos cytarabin (upp till 2 g/m2) eller hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under de första åtta veckorna på studieterapin från dagen för inskrivningen, antingen före eller samtidigt med administrering av ponatinib initialt för att kontrollera antalet perifera blaster. Samtidig behandling för profylax av det centrala nervsystemet (CNS) eller fortsättning av behandlingen för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten. Kontrollerad CNS-leukemi definieras av frånvaron av aktiva kliniska tecken på CNS-sjukdom och inga tecken på CNS-leukemi vid de senaste två samtidiga cerebrospinalvätska-utvärderingarna (CSF).
9. Kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder: Rekommendation är för 2 effektiva preventivmetoder under studien. Lämpliga former av preventivmedel är metoder med dubbla barriärer (kondomer med spermiedödande gelé eller skum och membran med spermiedödande gelé eller skum), orala, depo provera eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar och tubal ligering. Manliga patienter med kvinnliga partner som är i fertil ålder: Rekommendation är att man och partner använder minst två effektiva preventivmetoder, enligt beskrivningen ovan, under studien.
10. Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller, om de är i fertil ålder, måste de ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar eller ett serumgraviditetstest inom 2 veckor efter undertecknandet av dokumentet för informerat samtycke.
11. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: (A) Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. (B) Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
12. 11 (Forts.): (C) Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten (D) Kombination av någon av följande två (a+b eller a+c eller b+c): (1) Användning av oral, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel (B) Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) ). (C) Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium Vid användning av oral preventivmetod bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan tar studiebehandling. Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.
13. 11 (forts.) Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
14. 1 (forts.) anses inte vara kandidater för intensiv remissionsinduktionskemoterapi vid tidpunkten för inskrivningen baserat på ANTINGEN: 1. >/= 75 år ELLER 2. <75 år med minst 1 av följande: A. Dålig prestationsstatus (ECOG)-poäng på 2-3 B. Kliniskt signifikanta hjärt- eller lungkomorbiditeter, som återspeglas av minst 1 av: (i) Vänsterkammars ejektionsfraktion </= 50 %, (ii) Lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid ( DLCO) </= 65 % av förväntat, (iii) forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) </= 65 % av förväntat, (iv) kongestiv hjärtsvikt (CHF) C. Serumkreatinin >2 mg/dL, är i dialys eller har tidigare haft njurtransplantation. D. Andra kontraindikationer mot antracyklinbehandling (måste dokumenteras). E. Annan komorbiditet som utredaren bedömer är oförenlig med intensiv remissionsinduktionskemoterapi, som måste dokumenteras och godkännas av PI innan randomisering.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot ponatinib, eller 5-azacytidin, eller någon av deras komponenter.
2. Patienter som har fått någon behandling av ponatinib före studiestart.
3. Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit.
4. Historia om alkoholmissbruk.
5. Okontrollerad infektion vid tidpunkten för inskrivningen. Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabel.
6. Aktiv sekundär malignitet annan än hudcancer (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer) som enligt utredarens uppfattning kommer att förkorta överlevnaden till mindre än 1 år.
7. Hjärtsymtom: Patienter som uppfyller följande kriterier är inte kvalificerade: Tidigare instabil angina, hjärtinfarkt, transient ischemisk attack (TIA), stroke, perifer arteriell ocklusiv sjukdom, venös tromboembolism eller lungemboli. Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes). Förlängt korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 470 msek) på både Fridericia- och Bazetts korrigering. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt inom 3 månader före första dosen av ponatinib (NYHA klass III eller IV).
8. Patienter med okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande hypertoni i stadium 2, d.v.s. systoliskt blodtryck >/=160 mmHg eller diastoliskt tryck >/=100 mmHg) med eller utan medicinsk behandling.
9. Patienter som för närvarande tar läkemedel som är allmänt accepterade har en risk att orsaka Torsades de Pointes (såvida dessa inte kan ändras till acceptabla alternativ).
10. Att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av CYP3A4 inom minst 14 dagar före den första dosen av ponatinib.
11. Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar efter dag 1.
12. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
13. Historik med betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive: • Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) • Diagnostiserat förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar)
14. Patienter med inflammatorisk eller kronisk funktionell tarmsjukdom, såsom Crohns sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom eller gastrointestinala transplantat-mot-värdsjukdom som enligt utredarens uppfattning kan störa absorptionen av ponatinib eller öka risken för allvarliga komplikationer.
15. Alla andra medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa studiedeltagande eller följsamhet, eller äventyra patientsäkerheten enligt utredarens åsikt.
16. Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller C-virus (HCV) infektion; eller känd för att vara positiv för HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HBsAg (HBV-ytantigen).
17. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
18. Patienter som vid tidpunkten för inskrivningen är villiga och berättigade att få en stamcellstransplantation kommer inte att vara berättigade att delta i denna studie.