Estudo de escalonamento de dose de Ponatinibe, um inibidor de FLT3, com e sem combinação de 5-Azacitidina, em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) com mutação em FLT3

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA (de novo ou transformada de malignidades hematológicas), MDS ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) com uma das seguintes características: (A) Pacientes com SMD ou LMMC devem ter falhado na terapia anterior com um agente hipometilante e /ou com lenalidomida (Coortes 2 e 3). (B) Os pacientes com LMA deveriam ter falhado em qualquer terapia anterior ou recaída após a terapia anterior (Coortes 2 e 3). Para os pacientes da Coorte 3, a terapia anterior deveria incluir um inibidor de FLT3. (C) Pacientes com MDS ou CMML que receberam terapia com um agente hipometilante e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para AML. A classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) será usada para AML. Esses pacientes serão designados para a Coorte 1. Os pacientes com MDS, CMML ou AML que não receberam terapia anterior são elegíveis se tiverem 65 anos ou mais ou se, no momento da inscrição, não forem candidatos a receber ou recusar a terapia padrão (Coorte 1 apenas)
2. Os pacientes devem ter uma mutação FLT3, ITD ou mutação de domínio quinase ou mutação de loop de ativação.
3. Idade >/= 18 anos
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
5. Hepático adequado (bilirrubina total sérica < 2,0 x limite superior normal (LSN) (ou < 3,0 x LSN se considerado elevado devido a leucemia ou síndrome de Gilbert), alanina aminotransferase e/ou aspartato transaminase < 3,0 x LSN (ou < 5,0 x LSN se considerado elevado devido a leucemia) e função renal (creatinina 2x LSN ou taxa de filtração glomerular (TFG) > 50).
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) pelo menos 40% por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
7. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
8. Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da administração de ponatinibe será de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos OU de pelo menos 5 meias-vidas para agentes citotóxicos/não citotóxicos. O uso de uma dose de citarabina (até 2 g/m2) ou hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras oito semanas da terapia do estudo a partir do dia da inscrição, antes ou concomitantemente com administração de ponatinibe inicialmente para controlar a contagem de blastos periféricos. A terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou a continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida. A leucemia do SNC controlada é definida pela ausência de sinais clínicos ativos de doença do SNC e nenhuma evidência de leucemia do SNC nas 2 avaliações simultâneas mais recentes do líquido cefalorraquidiano (LCR).
9. Mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos. Mulheres com potencial para engravidar: A recomendação é de 2 métodos contraceptivos eficazes durante o estudo. As formas adequadas de contracepção são os métodos de dupla barreira (preservativos com geleia ou espuma espermicida e diafragma com geleia ou espuma espermicida), anticoncepcionais orais, depo provera ou injetáveis, dispositivos intrauterinos e laqueadura tubária. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar: Recomenda-se que homens e parceiras usem pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito acima, durante o estudo.
10. As mulheres devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se em idade fértil, devem ter um teste de gravidez negativo na urina dentro de 72 horas ou teste de gravidez sérico dentro de 2 semanas após a assinatura do documento de consentimento informado.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 3 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento. Métodos adequados de contracepção incluem: (A) Abstinência total quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. (B) Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
12. 11 (continuação): (C) Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente (D) Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c): (1) Uso de via oral, métodos hormonais injetados ou implantados de contracepção ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica (B) Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU ). (C) Métodos anticoncepcionais de barreira: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida fazendo o tratamento do estudo. Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
13. 11 (Cont.) As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
14. 1 (continuação) não considerados candidatos para quimioterapia de indução de remissão intensiva no momento da inscrição com base em: 1. >/= 75 anos de idade OU 2. <75 anos de idade com pelo menos 1 dos seguintes: A. Fraco pontuação do estado de desempenho (ECOG) de 2-3 B. Comorbidades cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas, refletidas por pelo menos 1 de: (i) fração de ejeção ventricular esquerda </= 50%, (ii) capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono ( DLCO) </= 65% do esperado, (iii) volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) </= 65% do esperado, (iv) insuficiência cardíaca congestiva (ICC) C. Creatinina sérica >2 mg/dL, são em diálise ou com histórico de transplante renal. D. Outra(s) contra-indicação(ões) à terapia com antraciclina (devem ser documentadas). E. Outra comorbidade que o investigador julgue incompatível com quimioterapia de indução de remissão intensiva, que deve ser documentada e aprovada pelo PI antes da randomização.

Critério de exclusão:

1. Doentes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao ponatinib, ou 5-azacitidina, ou qualquer um dos seus componentes.
2. Pacientes que receberam qualquer tratamento com ponatinibe antes da entrada no estudo.
3. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica.
4. História de abuso de álcool.
5. Infecção não controlada no momento da inscrição. As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.
6. Malignidade secundária ativa diferente do câncer de pele (por exemplo, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular) que, na opinião do investigador, reduzirá a sobrevida para menos de 1 ano.
7. Sintomas cardíacos: Os pacientes que atendem aos seguintes critérios não são elegíveis: história de angina instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso ou embolia pulmonar. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes). Intervalo QT corrigido prolongado (QTc) no eletrocardiograma pré-entrada (> 470 mseg) tanto na correção de Fridericia quanto na de Bazett. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 3 meses antes da primeira dose de ponatinibe (NYHA classe III ou IV).
8. Pacientes com hipertensão não controlada (definida como hipertensão sustentada no estágio 2, ou seja, PA sistólica >/=160 mmHg ou PA diastólica >/=100 mmHg) com ou sem terapia medicamentosa.
9. Pacientes atualmente tomando medicamentos que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes (a menos que estes possam ser alterados para alternativas aceitáveis).
10. Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do CYP3A4 pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe.
11. Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do Dia 1.
12. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
13. História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo: • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand) • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos antifator VIII adquiridos)
14. Pacientes com distúrbio intestinal funcional inflamatório ou crônico, como doença de Crohn, doença inflamatória intestinal ou doença gastrointestinal do enxerto versus hospedeiro que, na opinião do investigador, pode interferir na absorção de ponatinibe ou aumentar o risco de complicações graves.
15. Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação ou adesão ao estudo ou comprometer a segurança do paciente na opinião do investigador.
16. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus C (HCV); ou sabidamente positivo para ácido ribonucleico (RNA) do HCV ou HBsAg (antígeno de superfície do HBV).
17. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Os pacientes que, no momento da inscrição, desejam e são elegíveis para receber um transplante de células-tronco não serão elegíveis para participar deste estudo.