Исследование повышения дозы понатиниба, ингибитора FLT3, с комбинацией 5-азацитидина и без нее, у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь диагноз ОМЛ (de novo или трансформировавшийся из гематологических злокачественных новообразований), МДС или хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) с одним из следующих признаков: /или с леналидомидом (группы 2 и 3). (B) Пациенты с ОМЛ должны были иметь неэффективность какой-либо предшествующей терапии или иметь рецидив после предшествующей терапии (группы 2 и 3). Для пациентов в когорте 3 предшествующая терапия должна была включать ингибитор FLT3. (C) Пациенты с МДС или ХММЛ, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, соответствуют критериям на момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от предшествующей терапии ОМЛ. Для ОМЛ будет использоваться классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Эти пациенты будут отнесены к когорте 1. Пациенты с МДС, ХММЛ или ОМЛ, которые ранее не получали терапии, имеют право на участие в возрасте 65 лет и старше или если на момент регистрации они не являются кандидатами на получение или отказ от стандартной терапии (когорта 1). только)
2. Пациенты должны иметь мутацию FLT3, либо ITD, либо мутацию киназного домена, либо мутацию петли активации.
3. Возраст >/= 18 лет
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности </= 2
5. Адекватное состояние печени (общий билирубин сыворотки < 2,0 x ВГН (или < 3,0 x ВГН, если считается, что он повышен из-за лейкемии или синдрома Жильбера), аланинаминотрансфераза и/или аспартатаминотрансфераза < 3,0 x ВГН (или < 5,0 x ВГН). ВГН, если считается, что она повышена из-за лейкемии), и функция почек (креатинин в 2 раза выше ВГН или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50).
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее 40% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
7. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие.
8. При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал между предшествующим лечением и временем начала введения понатиниба будет составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов ИЛИ не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических/нецитотоксических агентов. Использование одной дозы цитарабина (до 2 г/м2) или гидроксимочевины для пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых восьми недель на исследуемой терапии со дня включения, либо до, либо одновременно с с введением понатиниба первоначально для контроля количества периферических бластов. Допускается одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Контролируемый лейкоз ЦНС определяется отсутствием активных клинических признаков заболевания ЦНС и отсутствием признаков лейкоза ЦНС при двух последних одновременных оценках спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
9. Женщины детородного возраста должны использовать противозачаточные средства. Женщины детородного возраста: во время исследования рекомендуются 2 эффективных метода контрацепции. Адекватными формами контрацепции являются методы двойного барьера (презервативы со спермицидным гелем или пеной и диафрагма со спермицидным гелем или пеной), пероральные, депо-провера или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства и перевязка маточных труб. Пациенты мужского пола с партнершами-женщинами, способными к деторождению: мужчинам и партнершам рекомендуется использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, как описано выше, во время исследования.
10. Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или находиться в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или иметь детородный потенциал, должны иметь отрицательный тест мочи на беременность в течение 72 часов или тест на беременность сыворотки в течение 2 недель после подписания документа об информированном согласии.
11. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения. Адекватные методы контрацепции включают: (A) Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. (B) Женская стерилизация (имели хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
12. 11 (продолжение): (C) Мужская стерилизация (по крайней мере, за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-пациентов, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента (D) Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c): (1) Использование перорального, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции или другие формы гормональной контрацепции, обладающие сравнимой эффективностью (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция (B) Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) ). (C) Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. принимая лечение исследования. Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
13. 11 (продолжение) Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
14. 1 (продолжение) не считались кандидатами на интенсивную индукционную ремиссию химиотерапию во время регистрации на основании ЛИБО: 1. >/= 75 лет ИЛИ 2. <75 лет, по крайней мере, с 1 из следующего: A. Плохое оценка функционального состояния (ECOG) 2-3 B. Клинически значимые сопутствующие заболевания сердца или легких, что отражается по крайней мере 1 из: (i) фракция выброса левого желудочка </= 50%, (ii) диффузионная способность легких для монооксида углерода ( DLCO) </= 65% от ожидаемого, (iii) объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) </= 65% от ожидаемого, (iv) застойная сердечная недостаточность (ЗСН) C. Креатинин сыворотки >2 мг/дл, на диализе или имеют в анамнезе пересадку почки. D. Другие противопоказания к терапии антрациклинами (должны быть задокументированы). E. Другое сопутствующее заболевание, которое исследователь считает несовместимым с интенсивной химиотерапией для индукции ремиссии, что должно быть задокументировано и одобрено PI до рандомизации.

Критерий исключения:

1. Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к понатинибу, 5-азацитидину или любому из их компонентов.
2. Пациенты, получавшие какое-либо лечение понатинибом до включения в исследование.
3. Анамнез острого панкреатита в течение 1 года изучения или хронический панкреатит в анамнезе.
4. История злоупотребления алкоголем.
5. Неконтролируемая инфекция во время регистрации. Инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов, приемлемы, а противомикробная профилактика в соответствии с руководящими принципами учреждения приемлема.
6. Активное вторичное злокачественное новообразование, отличное от рака кожи (например, базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома), которое, по мнению исследователя, сокращает выживаемость до менее чем 1 года.
7. Сердечные симптомы: пациенты, отвечающие следующим критериям, не имеют права: нестабильная стенокардия в анамнезе, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозная тромбоэмболия или эмболия легочной артерии. Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия). Удлиненный интервал скорректированного интервала QT (QTc) на электрокардиограмме до поступления (> 470 мс) как при коррекции Фридериции, так и при коррекции Базетта. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность в течение 3 месяцев до первой дозы понатиниба (класс III или IV по NYHA).
8. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как устойчивая артериальная гипертензия 2 стадии, т. е. систолическое АД >/= 160 мм рт. ст. или диастолическое АД >/= 100 мм рт. ст.) с медикаментозной терапией или без нее.
9. Пациенты, которые в настоящее время принимают препараты, которые, как принято считать, могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (если только они не могут быть заменены на приемлемые альтернативы).
10. Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4, в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба.
11. Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня.
12. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
13. История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе: • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) • Диагностированные приобретенные нарушения свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
14. Пациенты с воспалительными или хроническими функциональными расстройствами кишечника, такими как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника или желудочно-кишечная болезнь «трансплантат против хозяина», которые, по мнению исследователя, могут нарушать всасывание понатиниба или повышать риск серьезных осложнений.
15. Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может помешать участию в исследовании или его соблюдению или поставить под угрозу безопасность пациента, по мнению исследователя.
16. Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса C (HCV); или известно, что они положительны на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС или HBsAg (поверхностный антиген ВГВ).
17. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Пациенты, которые на момент регистрации желают и имеют право на трансплантацию стволовых клеток, не будут допущены к участию в этом исследовании.