Estudio de aumento de dosis de ponatinib, un inhibidor de FLT3, con y sin combinación de 5-azacitidina, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de FLT3

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA (de novo o transformada a partir de neoplasias hematológicas malignas), SMD o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con una de las siguientes características: (A) Los pacientes con SMD o CMML deben haber fracasado en la terapia previa con un agente hipometilante y /o con lenalidomida (Cohortes 2 y 3). (B) Los pacientes con AML deberían haber fallado en cualquier terapia anterior o haber recaído después de la terapia anterior (cohortes 2 y 3). Para los pacientes de la Cohorte 3, la terapia previa debería haber incluido un inhibidor de FLT3. (C) Los pacientes con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML. Se utilizará la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la LMA. Estos pacientes serán asignados a la Cohorte 1. Los pacientes con MDS, CMML o AML que no hayan recibido terapia previa son elegibles si tienen 65 años o más o si, en el momento de la inscripción, no son candidatos para recibir o rechazan la terapia estándar (Cohorte 1 solo)
2. Los pacientes deben tener una mutación FLT3, ya sea ITD o mutación del dominio quinasa o mutación del bucle de activación.
3. Edad >/= 18 años
4. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) </= 2
5. Hepático adecuado (bilirrubina sérica total < 2,0 x límite superior normal (ULN) (o < 3,0 x ULN si se considera elevado debido a leucemia o síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa y/o aspartato transaminasa < 3,0 x ULN (o < 5,0 x ULN si se considera elevado debido a la leucemia), y función renal (creatinina 2x ULN o tasa de filtración glomerular (TFG) > 50).
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) al menos 40 % mediante exploración o ecocardiograma (ECHO) de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
7. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
8. En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la administración de ponatinib será de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos O de al menos 5 semividas para los agentes citotóxicos/no citotóxicos. Se permite el uso de una dosis de citarabina (hasta 2 g/m2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras ocho semanas de terapia del estudio desde el día de la inscripción, ya sea antes o de manera concomitante. con la administración de ponatinib inicialmente para controlar el recuento de blastos periféricos. Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC. La leucemia del SNC controlada se define por la ausencia de signos clínicos activos de enfermedad del SNC y sin evidencia de leucemia del SNC en las 2 evaluaciones simultáneas de líquido cefalorraquídeo (LCR) más recientes.
9. Las mujeres en edad fértil deben practicar la anticoncepción. Mujeres en edad fértil: la recomendación es para 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio. Las formas adecuadas de anticoncepción son los métodos de doble barrera (condones con jalea o espuma espermicida y diafragma con jalea o espuma espermicida), anticonceptivos orales, depo provera o inyectables, dispositivos intrauterinos y ligadura de trompas. Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil: se recomienda que el hombre y su pareja utilicen al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, durante el estudio.
10. Las mujeres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas o una prueba de embarazo en suero dentro de las 2 semanas posteriores a la firma del documento de consentimiento informado.
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: (A) Abstinencia total cuando ésta se adecue al estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. (B) Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
12. 11 (Continuación): (C) Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente (D) Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c): (1) Uso de métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico (B) Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) ). (C) Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes tomando el tratamiento del estudio. Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
13. 11 (Cont.) Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
14. 1 (continuación) no considerados candidatos para la quimioterapia de inducción de remisión intensiva en el momento de la inscripción en función de: 1. >/= 75 años de edad O 2. <75 años de edad con al menos 1 de los siguientes: A. Pobre puntuación del estado funcional (ECOG) de 2-3 B. Comorbilidades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas, como se refleja en al menos 1 de: (i) fracción de eyección del ventrículo izquierdo </= 50 %, (ii) capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono ( DLCO) </= 65 % del esperado, (iii) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) </= 65 % del esperado, (iv) insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) C. Creatinina sérica >2 mg/dL, son en diálisis o tiene antecedentes de trasplante renal. D. Otras contraindicaciones al tratamiento con antraciclinas (deben documentarse). E. Otra comorbilidad que el investigador juzgue incompatible con la quimioterapia intensiva de inducción a la remisión, que debe ser documentada y aprobada por el PI antes de la aleatorización.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a ponatinib, o 5-azacitidina, o cualquiera de sus componentes.
2. Pacientes que hayan recibido algún tratamiento con ponatinib antes del ingreso al estudio.
3. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica.
4. Historial de abuso de alcohol.
5. Infección no controlada en el momento de la inscripción. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.
6. Neoplasia maligna secundaria activa distinta del cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas) que, en opinión del investigador, acortará la supervivencia a menos de 1 año.
7. Síntomas cardíacos: los pacientes que cumplan con los siguientes criterios no son elegibles: antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica, tromboembolismo venoso o embolismo pulmonar. Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes). Intervalo QT corregido (QTc) prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 470 ms) en la corrección de Fridericia y Bazett. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de ponatinib (NYHA clase III o IV).
8. Pacientes con hipertensión no controlada (definida como hipertensión sostenida en estadio 2, es decir, PA sistólica >/=160 mmHg o PA diastólica >/=100 mmHg) con o sin tratamiento médico.
9. Pacientes que actualmente toman medicamentos que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes (a menos que estos puedan cambiarse por alternativas aceptables).
10. Tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que se sepa que es un inhibidor fuerte de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
11. Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del Día 1.
12. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
13. Antecedentes de trastornos hemorrágicos importantes no relacionados con el cáncer, incluidos: • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand) • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
14. Pacientes con trastorno intestinal funcional inflamatorio o crónico, como enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedad gastrointestinal de injerto contra huésped que, en opinión del investigador, puede interferir con la absorción de ponatinib o aumentar el riesgo de complicaciones graves.
15. Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del paciente en opinión del investigador.
16. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus C (VHC); o se sabe que es positivo para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o HBsAg (antígeno de superficie del VHB).
17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Los pacientes que en el momento de la inscripción estén dispuestos y sean elegibles para recibir un trasplante de células madre no serán elegibles para participar en este estudio.