Étude d'augmentation de dose du ponatinib, un inhibiteur de FLT3, avec et sans association de 5-azacytidine, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) avec mutation FLT3

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic de LAM (de novo ou transformée à partir d'hémopathies malignes), de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) avec l'une des caractéristiques suivantes : (A) Les patients atteints de SMD ou de LMMC doivent avoir échoué à un traitement antérieur avec un agent hypométhylant et /ou avec le lénalidomide (cohortes 2 et 3). (B) Les patients atteints de LAM doivent avoir échoué à tout traitement antérieur ou avoir rechuté après un traitement antérieur (cohortes 2 et 3). Pour les patients de la cohorte 3, le traitement antérieur aurait dû inclure un inhibiteur de FLT3. (C) Les patients atteints de SMD ou de LMMC qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui progressent vers la LAM sont éligibles au moment du diagnostic de LAM, quel que soit tout traitement antérieur pour la LAM. La classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sera utilisée pour la LAM. Ces patients seront affectés à la cohorte 1. Les patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAM qui n'ont reçu aucun traitement antérieur sont éligibles s'ils sont âgés de 65 ans et plus ou si, au moment de l'inscription, ils ne sont pas candidats à recevoir ou à refuser un traitement standard (Cohorte 1 seul)
2. Les patients doivent avoir une mutation FLT3, soit une mutation du domaine ITD ou kinase, soit une mutation de la boucle d'activation.
3. Âge >/= 18 ans
4. Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) </= 2
5. Fonctions hépatiques adéquates (bilirubine totale sérique < 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) (ou < 3,0 x LSN si elle est jugée élevée en raison d'une leucémie ou du syndrome de Gilbert), alanine aminotransférase et/ou aspartate transaminase < 3,0 x LSN (ou < 5,0 x ULN s'il est jugé élevé en raison d'une leucémie) et fonction rénale (créatinine 2x ULN ou taux de filtration glomérulaire (DFG) > 50).
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 40 % par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
7. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.
8. En l'absence de maladie évoluant rapidement, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début de l'administration du ponatinib sera d'au moins 2 semaines pour les agents cytotoxiques OU d'au moins 5 demi-vies pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques. L'utilisation d'une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m2) ou d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant les huit premières semaines du traitement à l'étude à compter du jour de l'inscription, soit avant, soit en même temps avec l'administration de ponatinib initialement pour contrôler le nombre de blastes périphériques. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé. La leucémie contrôlée du SNC est définie par l'absence de signes cliniques actifs de maladie du SNC et aucun signe de leucémie du SNC lors des 2 évaluations simultanées les plus récentes du liquide céphalo-rachidien (LCR).
9. Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer la contraception. Femmes en âge de procréer : la recommandation est pour 2 méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude. Les formes adéquates de contraception sont les méthodes à double barrière (préservatifs avec gelée ou mousse spermicide et diaphragme avec gelée ou mousse spermicide), les contraceptifs oraux, depoProvera ou injectables, les dispositifs intra-utérins et la ligature des trompes. Patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer : il est recommandé que l'homme et le partenaire utilisent au moins 2 méthodes contraceptives efficaces, comme décrit ci-dessus, pendant l'étude.
10. Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhéiques pendant au moins 12 mois) ou, si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures ou un test de grossesse sérique dans les 2 semaines suivant la signature du document de consentement éclairé.
11. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : (A) L'abstinence totale lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. (B) Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
12. 11 (suite) : (C) Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient (D) Combinaison de l'un des deux éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) : (1) Utilisation d'un les méthodes de contraception hormonale injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique (B) Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU ). (C) Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal En cas d'utilisation de la contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule avant suivre un traitement à l'étude. Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
13. 11 (suite) Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
14. 1 (suite) non considérés comme candidats à la chimiothérapie d'induction de rémission intensive au moment de l'inscription sur la base SOIT : 1. >/= 75 ans OU 2. <75 ans avec au moins 1 des éléments suivants : A. Mauvais score d'état de performance (ECOG) de 2-3 B. Comorbidités cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatives, comme en témoignent au moins 1 des éléments suivants : (i) Fraction d'éjection ventriculaire gauche </= 50 %, (ii) Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone ( DLCO) </= 65 % de l'attendu, (iii) volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) </= 65 % de l'attendu, (iv) insuffisance cardiaque congestive (ICC) C. Créatinine sérique > 2 mg/dL, sont sous dialyse ou ayant des antécédents de transplantation rénale. D. Autre(s) contre-indication(s) au traitement par anthracyclines (doivent être documentées). E. Autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec la chimiothérapie d'induction de rémission intensive, qui doit être documentée et approuvée par le PI avant la randomisation.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au ponatinib, à la 5-azacytidine ou à l'un de leurs composants.
2. Patients ayant reçu un traitement par ponatinib avant l'entrée dans l'étude.
3. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année d'études ou antécédents de pancréatite chronique.
4. Antécédents d'abus d'alcool.
5. Infection non contrôlée au moment de l'inscription. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne selon les directives de l'établissement est acceptable.
6. Malignité secondaire active autre que le cancer de la peau (par exemple, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde) qui, de l'avis de l'investigateur, réduira la survie à moins d'un an.
7. Symptômes cardiaques : les patients répondant aux critères suivants ne sont pas éligibles : antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire (AIT), d'accident vasculaire cérébral, de maladie artérielle périphérique occlusive, de thromboembolie veineuse ou d'embolie pulmonaire. Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes). Intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme de pré-entrée (> 470 msec) sur la correction de Fridericia et de Bazett. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 3 mois précédant la première dose de ponatinib (NYHA classe III ou IV).
8. Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une hypertension soutenue de stade 2, c'est-à-dire une TA systolique >/=160 mmHg ou une TA diastolique >/=100 mmHg) avec ou sans traitement médical.
9. Patients prenant actuellement des médicaments généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes (à moins que ceux-ci ne puissent être remplacés par des alternatives acceptables).
10. Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 au moins 14 jours avant la première dose de ponatinib.
11. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1.
12. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
13. Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand) • Troubles hémorragiques acquis diagnostiqués dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)
14. Patients atteints de troubles intestinaux fonctionnels inflammatoires ou chroniques, tels que la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire de l'intestin ou une maladie du greffon gastro-intestinal contre l'hôte qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'absorption du ponatinib ou augmenter le risque de complications graves.
15. Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale susceptible d'interférer avec la participation ou l'observance de l'étude, ou de compromettre la sécurité du patient de l'avis de l'investigateur.
16. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus C (VHC); ou connu pour être positif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou l'HBsAg (antigène de surface du VHB).
17. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. Les patients qui, au moment de l'inscription, sont disposés et éligibles pour recevoir une greffe de cellules souches ne seront pas éligibles pour participer à cette étude.