Studie se zvyšováním dávky ponatinibu, inhibitoru FLT3, s kombinací 5-azacytidinu a bez ní, u pacientů s akutní myeloidní leukémií s mutací FLT3 (AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti by měli mít diagnózu AML (de novo nebo transformovaná z hematologických malignit), MDS nebo chronickou myelomonocytární leukémii (CMML) s jedním z následujících znaků: (A) U pacientů s MDS nebo CMML by měla selhat předchozí léčba hypometylačním činidlem a /nebo s lenalidomidem (Kohorty 2 a 3). (B) U pacientů s AML by měla selhat jakákoli předchozí léčba nebo by po předchozí léčbě měla recidivovat (Kohorty 2 a 3). U pacientů v kohortě 3 by předchozí léčba měla zahrnovat inhibitor FLT3. (C) Pacienti s MDS nebo CMML, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML. Pro AML bude použita klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Tito pacienti budou zařazeni do kohorty 1. Pacienti s MDS, CMML nebo AML, kteří nepodstoupili žádnou předchozí léčbu, jsou způsobilí, pokud je jim 65 let a více nebo pokud v době zařazení nejsou kandidáty na přijetí nebo odmítnutí standardní terapie (Kohorta 1 pouze)
2. Pacienti by měli mít mutaci FLT3, buď ITD nebo mutaci kinázové domény nebo mutaci aktivační smyčky.
3. Věk >/= 18 let
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
5. Adekvátní jaterní (celkový bilirubin v séru < 2,0 x horní hranice normálních hodnot (ULN) (nebo < 3,0 x ULN, pokud je považováno za zvýšené v důsledku leukémie nebo Gilbertova syndromu), alaninaminotransferáza a/nebo aspartáttransamináza < 3,0 x ULN (nebo < 5,0 x ULN, pokud je považováno za zvýšené v důsledku leukémie) a funkce ledvin (kreatinin 2x ULN nebo glomerulární filtrace (GFR) > 50).
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) alespoň 40 % při skenování s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO)
7. Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení podávání ponatinibu alespoň 2 týdny u cytotoxických látek NEBO alespoň 5 poločasů u cytotoxických/necytotoxických látek. Použití jedné dávky cytarabinu (až 2 g/m2) nebo hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních osmi týdnů studijní terapie ode dne zařazení, a to buď před, nebo současně s podáním ponatinibu zpočátku ke kontrole počtu periferních blastů. Je povolena současná terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování v terapii kontrolovaného onemocnění CNS. Kontrolovaná leukémie CNS je definována nepřítomností aktivních klinických příznaků onemocnění CNS a žádným důkazem leukémie CNS při posledních 2 simultánních vyšetřeních mozkomíšního moku (CSF).
9. Ženy ve fertilním věku musí používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku: Doporučení jsou 2 účinné antikoncepční metody během studie. Adekvátní formou antikoncepce jsou dvoubariérové ​​metody (kondomy se spermicidním želé nebo pěnou a bránice se spermicidním želé nebo pěnou), orální, depo provera nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska a podvázání vejcovodů. Mužští pacienti s partnerkami, které jsou v plodném věku: Doporučuje se, aby muž a partner používali během studie alespoň 2 účinné antikoncepční metody, jak je popsáno výše.
10. Ženy musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo postmenopauzální (amenorea alespoň 12 měsíců) nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin nebo těhotenský test v séru do 2 týdnů od podpisu dokumentu o informovaném souhlasu.
11. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 3 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě. Adekvátní metody antikoncepce zahrnují: (A) Úplnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. (B) Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
12. 11 (pokračování): (C) Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro daného pacienta (D) Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c): (1) Použití perorálního, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo jiné formy hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce (B) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) ). (C) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce již dříve. brát studijní léčbu. Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
13. 11 (Pokračování) Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
14. 1 (Pokrač.) nebyli považováni za kandidáty pro intenzivní remisní indukční chemoterapii v době zařazení na základě BUĎ: 1. >/= 75 let NEBO 2. <75 let s alespoň 1 z následujících: A. Špatný skóre výkonnostního stavu (ECOG) 2-3 B. Klinicky významné komorbidity srdce nebo plic, které se projevují alespoň 1 z: (i) ejekční frakce levé komory </= 50 %, (ii) difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý ( DLCO) </= 65 % očekávané hodnoty, (iii) objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) </= 65 % očekávané hodnoty, (iv) městnavé srdeční selhání (CHF) C. Sérový kreatinin >2 mg/dl jsou na dialýze nebo mají v anamnéze transplantaci ledviny. D. Další kontraindikace antracyklinové terapie (musí být zdokumentovány). E. Jiná komorbidita, kterou zkoušející považuje za neslučitelnou s intenzivní remisní indukční chemoterapií, která musí být zdokumentována a schválena PI před randomizací.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na ponatinib nebo 5-azacytidin nebo na kteroukoli jejich složku.
2. Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili jakoukoli léčbu ponatinibem.
3. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
4. Anamnéza zneužívání alkoholu.
5. Nekontrolovaná infekce v době zápisu. Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a je přijatelná antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic.
6. Aktivní sekundární malignita jiná než rakovina kůže (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom), která podle názoru výzkumníka zkrátí přežití na méně než 1 rok.
7. Srdeční příznaky: Pacienti splňující následující kritéria nejsou způsobilí: Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka (TIA), cévní mozková příhoda, periferní arteriální okluzivní onemocnění, žilní tromboembolismus nebo plicní embolie. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes). Prodloužený interval korigovaného QT intervalu (QTc) na předvstupním elektrokardiogramu (> 470 ms) na Fridericii i Bazettově korekci. Symptomatické městnavé srdeční selhání během 3 měsíců před první dávkou ponatinibu (NYHA třída III nebo IV).
8. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako setrvalá hypertenze stadia 2, tj. systolický TK >/=160 mmHg nebo diastolický TK >/=100 mmHg) s nebo bez lékařské terapie.
9. Pacienti, kteří v současné době užívají léky, u nichž se obecně uznává, že mají riziko způsobení Torsades de Pointes (pokud je nelze změnit na přijatelné alternativy).
10. Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu.
11. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
12. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
13. Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně: • diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba) • diagnostikovaných získaných poruch krvácení do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
14. Pacienti se zánětlivými nebo chronickými funkčními poruchami střev, jako je Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev nebo gastrointestinální reakce štěpu proti hostiteli, která podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním ponatinibu nebo zvyšovat riziko závažných komplikací.
15. Jakýkoli jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat účast ve studii nebo její dodržování nebo ohrožovat bezpečnost pacienta.
16. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem C (HCV); nebo je známo, že je pozitivní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) nebo HBsAg (povrchový antigen HBV).
17. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
18. Pacienti, kteří jsou v době zařazení ochotni a způsobilí k transplantaci kmenových buněk, nebudou způsobilí k účasti v této studii.