FLT3変異急性骨髄性白血病（AML）患者における、5-アザシチジンの併用の有無にかかわらず、FLT3阻害剤であるポナチニブの用量漸増研究

包含基準:

1. 患者は、AML（de novo または血液悪性腫瘍からの形質転換）、MDS または慢性骨髄単球性白血病（CMML）と診断され、次の特徴のいずれかを有する必要があります。 /またはレナリドマイドとの併用 (コホート 2 および 3)。 (B) AML 患者は、以前の治療に失敗したか、以前の治療後に再発したはずです (コホート 2 および 3)。 コホート 3 の患者の場合、以前の治療には FLT3 阻害剤が含まれている必要があります。 (C) 低メチル化剤による治療を受け、AML に進行した MDS または CMML の患者は、AML の以前の治療に関係なく、AML の診断時に適格です。 AML には世界保健機関 (WHO) の分類が使用されます。 これらの患者はコホート 1 に割り当てられます。以前に治療を受けたことのない MDS、CMML、または AML の患者は、65 歳以上の場合、または登録時に標準治療を受けるまたは拒否する候補者でない場合に適格です (コホート 1それだけ）
2. 患者は、ITDまたはキナーゼドメイン変異または活性化ループ変異のいずれかであるFLT3変異を持っている必要があります。
3. 年齢 >/= 18 歳
4. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス </= 2
5. -適切な肝臓（血清総ビリルビン<2.0 x上限正常（ULN）（または白血病またはギルバート症候群のために上昇していると見なされる場合は<3.0 x ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ<3.0 x ULN（または<5.0 x白血病により上昇しているとみなされる場合は ULN)、および腎機能 (クレアチニン 2x ULN または糸球体濾過率 (GFR) > 50) 機能。
6. 複数ゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）による左心室駆出率（LVEF）が少なくとも40％
7. 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
8. 疾患が急速に進行していない場合、前治療からポナチニブ投与開始までの間隔は、細胞毒性薬の場合は少なくとも 2 週間、細胞毒性/非細胞毒性薬の場合は少なくとも 5 半減期になります。 -急速に増殖する疾患の患者に対するシタラビン（最大2 g / m2）またはヒドロキシ尿素の1回の使用は、研究療法の開始前および登録日からの研究療法の最初の8週間、前または同時のいずれかで許可されています末梢芽球数を制御するために、最初にポナチニブを投与します。 中枢神経系 (CNS) 予防のための同時治療、または制御された CNS 疾患のための治療の継続は許可されています。 制御された CNS 白血病は、CNS 疾患の活動的な臨床徴候がなく、直近の 2 回の同時脳脊髄液 (CSF) 評価で CNS 白血病の証拠がないことによって定義されます。
9. 出産の可能性のある女性は、避妊を実践する必要があります。 出産の可能性のある女性：推奨は、研究中の2つの効果的な避妊方法です。 避妊の適切な形態は、ダブル バリア法 (殺精子ゼリーまたはフォームを含むコンドームおよび殺精子ゼリーまたはフォームを含む横隔膜)、経口、デポ プロベラ、または注射可能な避妊薬、子宮内避妊具、および卵管結紮です。 -出産の可能性がある女性パートナーを持つ男性患者：研究中に、上記のように、男性とパートナーが少なくとも2つの効果的な避妊法を使用することをお勧めします。
10. 女性は、外科的または生物学的に無菌であるか、閉経後（少なくとも12か月間無月経）である必要があります。または、出産の可能性がある場合は、72時間以内に尿妊娠検査が陰性であるか、インフォームドコンセント文書に署名してから2週間以内に血清妊娠検査が行われなければなりません。
11. 出産の可能性のある女性は、研究中および最後の治療から3か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性は、外科的または生物学的に無菌であるか、研究中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 最後の治療の3か月後まで。 適切な避妊法には以下が含まれます: (A) 患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁欲。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。 （B）女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値測定により女性の生殖状態が確認された場合のみ
12. 11 (続き): (C) 男性の不妊手術 (スクリーニングの少なくとも 6 か月前)。 研究の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません (D) 次の 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c): (1) 経口、避妊のための注射または移植によるホルモン法、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法 (失敗率 < 1%)、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法 (B) 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置）。 (C) バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸/ボールトキャップ) 経口避妊薬を使用する場合、女性は以前に同じピルで安定していたはずです研究治療を受けています。 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。
13. 11 (続き) 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
14. 1 (続き) 登録時に強化的寛解導入化学療法の候補とは見なされない: 1. >/= 75 歳または 2. <75 歳で、以下の少なくとも 1 つ: A. 悪いパフォーマンスステータス (ECOG) スコア 2-3 B. 臨床的に重要な心臓または肺の併存疾患 (以下の少なくとも 1 つに反映される): (i) 左心室駆出率 </= 50%、(ii) 一酸化炭素の肺拡散能力 ( DLCO) </= 予想の 65%、(iii) 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) </= 予想の 65%、(iv) うっ血性心不全 (CHF) C. 血清クレアチニン >2 mg/dL、透析を受けているか、腎移植の既往があります。 D. アントラサイクリン療法に対するその他の禁忌（文書化する必要があります）。 E.治験責任医師が集中寛解導入化学療法と両立しないと判断したその他の併存疾患。無作為化の前にPIによって文書化および承認されなければならない。

除外基準:

1. -ポナチニブ、5-アザシチジン、またはそれらの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症のある患者。
2. -研究登録前にポナチニブの治療を受けた患者。
3. -1年以内の急性膵炎の病歴または慢性膵炎の病歴。
4. アルコール乱用の歴史。
5. -登録時の制御されていない感染。 同時抗菌薬で制御された感染症は許容され、施設のガイドラインによる抗菌予防は許容されます。
6. -皮膚がん以外の活動性二次悪性腫瘍（例：基底細胞がんまたは扁平上皮がん） 治験責任医師の意見では、生存期間が1年未満に短縮されます。
7. 心臓症状：次の基準を満たす患者は対象外です：不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作（TIA）、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓塞栓症または肺塞栓症の病歴。 -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）。 フリデリシア補正とバゼット補正の両方で、入力前心電図の補正 QT 間隔 (QTc) 間隔の延長 (> 470 ミリ秒)。 -ポナチニブの初回投与前3か月以内の症候性うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV）。
8. -管理されていない高血圧（持続的なステージ2高血圧として定義されます。つまり、収縮期血圧> / = 160 mmHgまたは拡張期血圧> / = 100 mmHg）の患者 医学療法の有無にかかわらず。
9. Torsades de Pointesを引き起こすリスクがあると一般に認められている薬を現在服用している患者（これらが許容される代替物に変更できる場合を除く）。
10. ポナチニブの初回投与前の少なくとも14日以内に、CYP3A4の強力な阻害剤であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している.
11. 1日目から14日以内に大手術を受けた患者。
12. -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
13. -癌とは関係のない重大な出血性疾患の病歴。以下を含む： •診断された先天性出血性疾患（例：フォン・ヴィレブランド病） •診断された1年以内の後天性出血性疾患（例：後天性抗第VIII因子抗体）
14. -クローン病、炎症性腸疾患、消化管移植片対宿主病などの炎症性または慢性機能性腸障害を有する患者で、治験責任医師の意見では、ポナチニブの吸収を妨げたり、深刻な合併症のリスクを高めたりする可能性があります。
15. -研究への参加やコンプライアンスを妨げる可能性のあるその他の医学的、心理的、または社会的状態、または研究者の意見で患者の安全を損なう可能性があります。
16. -既知のアクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）またはCウイルス（HCV）感染;またはHCVリボ核酸（RNA）またはHBsAg（HBV表面抗原）が陽性であることが知られています。
17. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。
18. 登録時に、幹細胞移植を受ける意思があり、資格がある患者は、この研究に参加する資格がありません。