Dosiseskalationsstudie von Ponatinib, einem FLT3-Inhibitor, mit und ohne Kombination von 5-Azacytidin, bei Patienten mit FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten sollten eine Diagnose von AML (de novo oder transformiert aus hämatologischen Malignomen), MDS oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) mit einem der folgenden Merkmale haben: (A) Bei Patienten mit MDS oder CMML sollte eine vorherige Therapie mit einem hypomethylierenden Mittel fehlgeschlagen sein und /oder mit Lenalidomid (Kohorten 2 und 3). (B) Patienten mit AML sollten eine vorangegangene Therapie versagt haben oder nach einer vorangegangenen Therapie einen Rückfall erlitten haben (Kohorten 2 und 3). Bei Patienten in Kohorte 3 sollte die vorherige Therapie einen FLT3-Inhibitor enthalten haben. (C) Patienten mit MDS oder CMML, die eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff erhalten haben und sich zu AML entwickelt haben, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen AML-Therapie förderfähig. Für AML wird die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet. Diese Patienten werden Kohorte 1 zugeordnet. Patienten mit MDS, CMML oder AML, die keine vorherige Therapie erhalten haben, kommen infrage, wenn sie 65 Jahre oder älter sind oder zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind oder diese ablehnen (Kohorte 1 nur)
2. Die Patienten sollten eine FLT3-Mutation haben, entweder ITD- oder Kinasedomänen-Mutation oder Aktivierungsschleifen-Mutation.
3. Alter >/= 18 Jahre
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
5. Ausreichende Leberwerte (Gesamtbilirubin im Serum < 2,0 x obere Normgrenze (ULN) (oder < 3,0 x ULN, wenn aufgrund von Leukämie oder Gilbert-Syndrom als erhöht erachtet), Alaninaminotransferase und/oder Aspartattransaminase < 3,0 x ULN (oder < 5,0 x ULN). ULN, wenn aufgrund von Leukämie als erhöht angesehen wird) und Nierenfunktion (Kreatinin 2x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50) funktionieren.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mindestens 40 % durch multiplen Gated Acquisition (MUGA) Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
7. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
8. Wenn keine schnell fortschreitende Erkrankung vorliegt, beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Verabreichung von Ponatinib mindestens 2 Wochen für zytotoxische Wirkstoffe ODER mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxische/nicht zytotoxische Wirkstoffe. Die Anwendung einer Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m2) oder Hydroxyharnstoff für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten acht Wochen der Studientherapie ab dem Tag der Aufnahme erlaubt, entweder vor oder gleichzeitig mit anfänglicher Verabreichung von Ponatinib zur Kontrolle der Anzahl der peripheren Blasten. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig. Kontrollierte ZNS-Leukämie ist definiert durch das Fehlen aktiver klinischer Anzeichen einer ZNS-Erkrankung und keinen Hinweis auf eine ZNS-Leukämie bei den letzten 2 simultanen Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter: Empfehlung für 2 wirksame Verhütungsmethoden während der Studie. Angemessene Formen der Empfängnisverhütung sind Methoden mit doppelter Barriere (Kondome mit Spermizidgel oder -schaum und Diaphragma mit Spermizidgel oder -schaum), orale, Depot- oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar und Tubenligatur. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen: Es wird empfohlen, dass Mann und Partner während der Studie mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden, wie oben beschrieben, anwenden.
10. Frauen müssen operativ oder biologisch steril oder postmenopausal (mindestens 12 Monate amenorrhoisch) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden einen negativen Urin-Schwangerschaftstest oder innerhalb von 2 Wochen nach Unterzeichnung des Einverständniserklärungs-Dokuments einen Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen: (A) Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. (B) Sterilisation bei der Frau (hatte eine chirurgische bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
12. 11 (Fortsetzung): (C) Männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein (D) Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c): (1) Verwendung von oralen, Injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden oder andere Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung ). (C) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen Studienbehandlung nehmen. Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist.
13. 11 (Fortsetzung) Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
14. 1 (Fortsetzung) zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht als Kandidaten für eine intensive Remissionsinduktionschemotherapie angesehen, basierend auf ENTWEDER: 1. >/= 75 Jahre alt ODER 2. <75 Jahre alt mit mindestens 1 der folgenden: A. Schlecht Performance Status (ECOG) Score von 2-3 B. Klinisch signifikante Herz- oder Lungen-Komorbiditäten, die sich in mindestens 1 der folgenden Punkte widerspiegeln: (i) linksventrikuläre Ejektionsfraktion </= 50 %, (ii) Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid ( DLCO) </= 65 % des erwarteten, (iii) forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) </= 65 % des erwarteten, (iv) Herzinsuffizienz (CHF) C. Serumkreatinin > 2 mg/dL, sind Dialysepflichtig sind oder eine Nierentransplantation in der Vorgeschichte haben. D. Sonstige Kontraindikation(en) für eine Anthrazyklintherapie (muss dokumentiert werden). E. Andere Begleiterkrankungen, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Remissionsinduktionschemotherapie beurteilt, die vor der Randomisierung dokumentiert und vom PI genehmigt werden muss.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Ponatinib oder 5-Azacytidin oder einen ihrer Bestandteile.
2. Patienten, die vor Studieneintritt eine Behandlung mit Ponatinib erhalten haben.
3. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
4. Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
5. Unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel.
6. Andere aktive sekundäre Malignität als Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom), die nach Meinung des Prüfarztes das Überleben auf weniger als 1 Jahr verkürzen.
7. Herzsymptome: Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt: Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, venöser Thromboembolie oder Lungenembolie. Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes). Verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall im Voreintritts-Elektrokardiogramm (> 470 ms) sowohl bei der Fridericia- als auch bei der Bazett-Korrektur. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Ponatinib-Dosis (NYHA-Klasse III oder IV).
8. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als anhaltende Hypertonie im Stadium 2, d. h. systolischer Blutdruck >/= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >/= 100 mmHg) mit oder ohne medizinische Therapie.
9. Patienten, die derzeit Medikamente einnehmen, von denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes haben (es sei denn, diese können durch akzeptable Alternativen ersetzt werden).
10. Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.
11. Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
12. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
13. Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich: • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) • Diagnostizierte erworbene Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
14. Patienten mit entzündlichen oder chronischen funktionellen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, entzündlichen Darmerkrankungen oder gastrointestinaler Graft-versus-Host-Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Ponatinib beeinträchtigen oder das Risiko schwerwiegender Komplikationen erhöhen können.
15. Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienteilnahme oder -einhaltung beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnte.
16. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder C-Virus (HCV); oder bekanntermaßen positiv für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen) ist.
17. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
18. Patienten, die zum Zeitpunkt der Einschreibung bereit und berechtigt sind, eine Stammzelltransplantation zu erhalten, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.