Dose-eskaleringsstudie av Ponatinib, en FLT3-hemmer, med og uten kombinasjon av 5-azacytidin, hos pasienter med FLT3-mutert akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter bør ha diagnosen AML (de novo eller transformert fra hematologiske maligniteter), MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med ett av følgende trekk: (A) Pasienter med MDS eller CMML bør ha mislyktes tidligere behandling med et hypometylerende middel og /eller med lenalidomid (kohorter 2 og 3). (B) Pasienter med AML skal ha mislyktes med noen tidligere behandling eller ha fått tilbakefall etter tidligere behandling (Kohorter 2 og 3). For pasienter i kohort 3 bør tidligere behandling ha inkludert en FLT3-hemmer. (C) Pasienter med MDS eller CMML som mottok behandling med et hypometylerende middel og går videre til AML er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML. Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering vil bli brukt for AML. Disse pasientene vil bli tildelt kohort 1. Pasienter med MDS, CMML eller AML som ikke har mottatt noen tidligere behandling, er kvalifisert hvis alderen 65 og eldre eller hvis, på tidspunktet for registreringen, ikke er kandidater til å motta eller nekte standardbehandling (Kohort 1) bare)
2. Pasienter bør ha en FLT3-mutasjon, enten ITD- eller kinasedomenemutasjon eller aktiveringssløyfemutasjon.
3. Alder >/= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus </= 2
5. Tilstrekkelig hepatisk (serum total bilirubin < 2,0 x øvre normalgrense (ULN) (eller < 3,0 x ULN hvis det anses å være forhøyet på grunn av leukemi eller Gilberts syndrom), alaninaminotransferase og/eller aspartattransaminase < 3,0 x ULN (eller < 5,0 x ULN) ULN hvis det anses å være forhøyet på grunn av leukemi), og nyrefunksjon (kreatinin 2x ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 50).
6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) minst 40 % ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
7. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.
8. I fravær av raskt progredierende sykdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av administrering av ponatinib være minst 2 uker for cytotoksiske midler ELLER minst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler. Bruk av én dose cytarabin (opptil 2 g/m2) eller hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før start av studieterapi og i de første åtte ukene på studiebehandling fra dagen for registrering, enten før eller samtidig med administrasjon av ponatinib initialt for å kontrollere antallet perifere blast. Samtidig behandling for sentralnervesystem (CNS) profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Kontrollert CNS-leukemi er definert ved fravær av aktive kliniske tegn på CNS-sykdom og ingen tegn på CNS-leukemi i de siste 2 simultane cerebrospinalvæskeevalueringene (CSF).
9. Kvinner i fertil alder må bruke prevensjon. Kvinner i fertil alder: Det anbefales 2 effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien. Adekvate former for prevensjon er doble barrieremetoder (kondomer med sæddrepende gelé eller skum og membran med sæddrepende gelé eller skum), orale prevensjonsmidler, depo provera eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterine enheter og tubal ligering. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere som er i fertil alder: Anbefaling er at mann og partner bruker minst 2 effektive prevensjonsmetoder, som beskrevet ovenfor, under studien.
10. Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder) eller hvis de er i fertil alder, må de ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer eller serumgraviditetstest innen 2 uker etter signering av dokumentet for informert samtykke.
11. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 3 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer: (A) Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. (B) Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
12. 11 (forts.): (C) Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten (D) Kombinasjon av en av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c): (1) Bruk av oral, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprevensjon (B) Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) ). (C) Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller Okklusiv hette (diafragma eller livmorhals-/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille før tar studiebehandling. Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.
13. 11 (forts.) Kvinner regnes som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
14. 1 (forts.) ikke vurdert som kandidater for intensiv remisjon induksjonskjemoterapi på tidspunktet for registrering basert på ENTEN: 1. >/= 75 år ELLER 2. <75 år med minst 1 av følgende: A. Dårlig ytelsesstatus (ECOG) score på 2-3 B. Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som reflektert av minst 1 av: (i) Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon </= 50 %, (ii) Lungediffunderende kapasitet for karbonmonoksid ( DLCO) </= 65 % av forventet, (iii) tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) </= 65 % av forventet, (iv) kongestiv hjertesvikt (CHF) C. Serumkreatinin >2 mg/dL, er på dialyse eller har tidligere hatt nyretransplantasjon. D. Andre kontraindikasjoner mot antracyklinbehandling (må dokumenteres). E. Annen komorbiditet etterforskeren vurderer som uforenlig med intensiv remisjonsinduksjonskjemoterapi, som må dokumenteres og godkjennes av PI før randomisering.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor ponatinib, eller 5-azacytidin, eller noen av deres komponenter.
2. Pasienter som har mottatt behandling med ponatinib før studiestart.
3. Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt.
4. Historie om alkoholmisbruk.
5. Ukontrollert infeksjon ved påmelding. Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler er akseptable, og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptabelt.
6. Aktiv sekundær malignitet annet enn hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom) som etter etterforskerens mening vil forkorte overlevelsen til mindre enn 1 år.
7. Hjertesymptomer: Pasienter som oppfyller følgende kriterier er ikke kvalifisert: Anamnese med ustabil angina, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep (TIA), slag, perifer arteriell okklusiv sykdom, venøs tromboemboli eller lungeemboli. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes). Forlenget korrigert QT-intervall (QTc) intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) på både Fridericia og Bazetts korreksjon. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt innen 3 måneder før første dose av ponatinib (NYHA klasse III eller IV).
8. Pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende stadium 2 hypertensjon, dvs. systolisk BP >/=160 mmHg eller diastolisk BP >/=100 mmHg) med eller uten medisinsk behandling.
9. Pasienter som for tiden tar medikamenter som er generelt akseptert har en risiko for å forårsake Torsades de Pointes (med mindre disse kan endres til akseptable alternativer).
10. Ta medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 innen minst 14 dager før den første dosen av ponatinib.
11. Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1.
12. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
13. Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert: • Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) • Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer)
14. Pasienter med inflammatorisk eller kronisk funksjonell tarmsykdom, slik som Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom eller gastrointestinal graft versus host-sykdom som etter utrederens mening kan forstyrre absorpsjonen av ponatinib eller øke risikoen for alvorlige komplikasjoner.
15. Enhver annen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studiedeltakelse eller etterlevelse, eller kompromittere pasientsikkerheten etter etterforskerens mening.
16. Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller C-virus (HCV) infeksjon; eller kjent for å være positiv for HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HBsAg (HBV-overflateantigen).
17. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
18. Pasienter som ved registreringstidspunktet er villige og kvalifiserte til å motta en stamcelletransplantasjon vil ikke være kvalifisert til å delta i denne studien.