A ponatinib, egy FLT3-inhibitor, 5-azacitidin kombinációjával és anélkül, dózis-emelési vizsgálata FLT3-mutált akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknél AML (de novo vagy rosszindulatú hematológiai daganatokból átalakult), MDS vagy krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) diagnózisa kell, hogy legyen, az alábbi jellemzők egyikével: (A) Az MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegeknél a hipometiláló szerrel végzett előzetes kezelés sikertelen volt, és /vagy lenalidomiddal (2. és 3. kohorsz). (B) Az AML-ben szenvedő betegeknek minden korábbi terápia sikertelennek kellett lennie, vagy a korábbi terápia után visszaesett (2. és 3. kohorsz). A 3. kohorszba tartozó betegek esetében a korábbi kezelésnek tartalmaznia kellett egy FLT3-gátlót. (C) Azok az MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akik hipometiláló szerrel kezeltek, és AML-be fejlődtek, az AML diagnosztizálásának időpontjában jogosultak, függetlenül az AML korábbi kezelésétől. Az AML esetében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolását fogják használni. Ezeket a betegeket az 1. kohorszba sorolják be. Azok az MDS-ben, CMML-ben vagy AML-ben szenvedő betegek, akik korábban nem részesültek kezelésben, akkor jogosultak, ha 65 éves vagy annál idősebbek, vagy ha a beiratkozás időpontjában nem jelöltek a standard kezelésre, vagy nem utasítják el a kezelést (1. kohorsz). csak)
2. A betegeknek FLT3 mutációval kell rendelkezniük, akár ITD, akár kináz domén mutációval vagy aktivációs hurok mutációval.
3. Életkor >/= 18 év
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota </= 2
5. Megfelelő máj (szérum összbilirubin < 2,0-szerese a normál felső határának (ULN) (vagy <3,0-szerese ULN-nek, ha leukémia vagy Gilbert-szindróma miatt emelkedett), alanin-aminotranszferáz és/vagy aszpartát-transzamináz < 3,0-szerese a normálérték felső határának (vagy <5,0-szerese) A ULN, ha leukémia miatt emelkedett, és a vesefunkció (kreatinin 2x ULN vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 50) funkció.
6. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) legalább 40%-a többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO)
7. A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
8. Gyorsan progrediáló betegség hiányában az előzetes kezelés és a ponatinib beadásának megkezdése közötti intervallum citotoxikus szerek esetében legalább 2 hét VAGY citotoxikus/nem citotoxikus szerek esetében legalább 5 felezési idő. Gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél egy adag citarabin (legfeljebb 2 g/m2) vagy hidroxi-karbamid alkalmazása megengedett a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a vizsgálati terápia első nyolc hetében a beiratkozás napjától számítva, akár a kezelés előtt, akár egyidejűleg. kezdetben ponatinib adásával a perifériás blasztszám szabályozására. A központi idegrendszeri (CNS) profilaxis egyidejű terápia vagy a kontrollált központi idegrendszeri betegség kezelésének folytatása megengedett. A kontrollált központi idegrendszeri leukémiát a központi idegrendszeri betegség aktív klinikai tüneteinek hiánya és a központi idegrendszeri leukémia bizonyítékának hiánya határozza meg a legutóbbi 2 egyidejű cerebrospinális folyadék (CSF) értékelésen.
9. A fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Fogamzóképes korú nők: A vizsgálat során 2 hatékony fogamzásgátló módszert javasolunk. A fogamzásgátlás megfelelő formái a kettős védőmódszerek (az óvszer spermicid zselével vagy habbal és a membrán spermicid zselével vagy habbal), az orális, depo provera vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök és a petevezeték elkötése. Fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegek: Férfinak és partnernek ajánlott legalább 2 hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni, a fent leírtak szerint a vizsgálat során.
10. A nőknek műtétileg vagy biológiailag sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük (amenorrhoeásnak legalább 12 hónapig), vagy ha fogamzóképes korban vannak, a beleegyező nyilatkozat aláírását követő 72 órán belül negatív vizelet terhességi tesztet vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük 2 héten belül.
11. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A férfiaknak sebészileg vagy biológiailag sterileknek kell lenniük, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők: (A) Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. (B) Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
12. 11 (folytatás): (C) Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az adott beteg egyedüli partnerének lennie (D) A következő kettő (a+b vagy a+c vagy b+c) bármelyikének kombinációja: (1) Orális, injektált vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás (B) Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése ). (C) A fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük, mielőtt tanulmányi kezelésben részesül. Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.
13. 11 (folytatás) A nőket akkor tekintjük posztmenopauzásnak, és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt, megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.
14. 1 (folytatás) nem tekinthető jelöltnek intenzív remissziós indukciós kemoterápiára a beiratkozás időpontjában VAGY: 1. >/= 75 éves VAGY 2. 75 évnél fiatalabb, és az alábbiak közül legalább 1: A. Gyenge teljesítőképességi állapot (ECOG) pontszám 2-3 B. Klinikailag szignifikáns szív- vagy tüdőkomorbiditás, amit a következőkből legalább 1 tükröz: (i) Bal kamrai ejekciós frakció </= 50%, (ii) A tüdő szén-monoxid-diffundáló képessége ( DLCO) </= a várt 65%-a, (iii) a kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) </= a várt 65%-a, (iv) pangásos szívelégtelenség (CHF) C. A szérum kreatinin >2 mg/dl dialízis alatt áll, vagy veseátültetésen esett át. D. Az antraciklin-terápia egyéb ellenjavallatai (dokumentálni kell). E. Egyéb komorbiditás a vizsgáló szerint az intenzív remissziót indukciós kemoterápiával összeegyeztethetetlennek tartja, amelyet a PI-nek dokumentálnia és jóvá kell hagynia a randomizálás előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Ponatinibre, 5-azacitidinre vagy bármely összetevőjére ismerten allergiás vagy túlérzékeny betegek.
2. Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt ponatinib-kezelésben részesültek.
3. Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 1 éven belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
4. Az alkoholfogyasztás története.
5. Kontrollálatlan fertőzés a beiratkozáskor. Az egyidejűleg alkalmazott antimikrobiális szerekkel ellenőrzött fertőzések elfogadhatók, és az intézményi irányelvek szerint az antimikrobiális profilaxis is elfogadható.
6. A bőrrákon kívüli aktív másodlagos rosszindulatú daganat (pl. bazális sejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma), amely a vizsgáló véleménye szerint 1 évnél rövidebbre csökkenti a túlélést.
7. Szívtünetek: A következő kritériumoknak megfelelő betegek nem jogosultak: Instabil angina, szívinfarktus, tranziens ischaemiás attak (TIA), stroke, perifériás artériás elzáródás, vénás thromboembolia vagy tüdőembólia a kórtörténetben. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes) az anamnézisben. Megnyúlt korrigált QT-intervallum (QTc) a belépés előtti elektrokardiogramon (>470 msec) mind a Fridericia, mind a Bazett-korrekción. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a ponatinib első adagját megelőző 3 hónapon belül (NYHA III. vagy IV. osztály).
8. Nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek (úgy definiálva: tartós 2. stádiumú hipertónia, azaz szisztolés vérnyomás >/=160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >/=100 Hgmm) orvosi kezeléssel vagy anélkül.
9. Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről általánosan elfogadott, hogy fennáll a Torsades de Pointes kialakulásának kockázata (kivéve, ha ezek elfogadható alternatívákra cserélhetők).
10. Bármilyen olyan gyógyszer vagy gyógynövény-kiegészítő szedése, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 inhibitorok, legalább 14 nappal a ponatinib első adagja előtt.
11. Azok a betegek, akiknél az 1. napot követő 14 napon belül jelentős műtéten estek át.
12. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
13. Rákkal nem összefüggő jelentős vérzési rendellenesség anamnézisében, beleértve: • Diagnosztizált veleszületett vérzési rendellenességeket (pl. von Willebrand-kór) • Egy éven belül diagnosztizált szerzett vérzési rendellenességet (pl. szerzett VIII-as faktor elleni antitestek)
14. Gyulladásos vagy krónikus funkcionális bélbetegségben szenvedő betegek, például Crohn-betegség, gyulladásos bélbetegség vagy gastrointestinalis graft versus host betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a ponatinib felszívódását vagy növelheti a súlyos szövődmények kockázatát.
15. Bármilyen egyéb egészségügyi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely a vizsgálatban való részvételt vagy a megfelelőséget zavarhatja, vagy a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
16. ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy C vírus (HCV) fertőzés; vagy ismerten pozitív HCV ribonukleinsavra (RNS) vagy HBsAg-re (HBV felszíni antigén).
17. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
18. Azok a betegek, akik a beiratkozás időpontjában hajlandóak és jogosultak őssejt-transzplantációra, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.