Badanie zwiększania dawki ponatynibu, inhibitora FLT3, w połączeniu z 5-azacytydyną lub bez niej, u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją FLT3

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci powinni mieć rozpoznaną AML (de novo lub transformowaną z nowotworów hematologicznych), MDS lub przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML) z jedną z następujących cech: /lub z lenalidomidem (kohorty 2 i 3). (B) Pacjenci z AML powinni zakończyć się niepowodzeniem jakiejkolwiek wcześniejszej terapii lub mieć nawrót choroby po wcześniejszej terapii (kohorty 2 i 3). W przypadku pacjentów z kohorty 3 wcześniejsza terapia powinna obejmować inhibitor FLT3. (C) Pacjenci z MDS lub CMML, którzy otrzymali terapię środkiem hipometylującym i u których wystąpiła progresja do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od wcześniejszej terapii AML. W przypadku AML stosowana będzie klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Pacjenci ci zostaną przydzieleni do Kohorty 1. Pacjenci z MDS, CMML lub AML, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii, kwalifikują się, jeśli mają 65 lat i więcej lub jeśli w momencie włączenia nie są kandydatami do otrzymania lub odmowy standardowej terapii (Kohorta 1 tylko)
2. Pacjenci powinni mieć mutację FLT3, mutację ITD lub domeny kinazy lub mutację pętli aktywacyjnej.
3. Wiek >/= 18 lat
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
5. Odpowiednie stężenie bilirubiny w surowicy (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 2,0 x górna granica normy (GGN) (lub < 3,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest podwyższone z powodu białaczki lub zespołu Gilberta), aminotransferaza alaninowa i (lub) aminotransferaza asparaginianowa < 3,0 x GGN (lub < 5,0 x GGN, jeśli zostanie uznana za podwyższoną z powodu białaczki) i czynność nerek (kreatynina 2x GGN lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 50).
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) co najmniej 40% na podstawie skanowania z wielokrotną bramką (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
7. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.
8. W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do rozpoczęcia podawania ponatynibu będzie wynosił co najmniej 2 tygodnie w przypadku środków cytotoksycznych LUB co najmniej 5 okresów półtrwania w przypadku środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych. Stosowanie jednej dawki cytarabiny (do 2 g/m2) lub hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze osiem tygodni badanej terapii od dnia włączenia, przed lub jednocześnie z początkowym podawaniem ponatynibu w celu kontrolowania liczby blastów obwodowych. Dozwolone jest równoczesne leczenie profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN. Kontrolowaną białaczkę OUN definiuje się jako brak aktywnych objawów klinicznych choroby OUN i brak dowodów białaczki OUN w ostatnich 2 jednoczesnych ocenach płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję. Kobiety w wieku rozrodczym: Zaleca się stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas badania. Odpowiednimi formami antykoncepcji są metody podwójnej bariery (prezerwatywy z galaretką lub pianką plemnikobójczą i diafragma z galaretką lub pianką plemnikobójczą), środki antykoncepcyjne doustne, depoprovera lub w postaci zastrzyków, wkładki domaciczne i podwiązanie jajowodów. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym: zaleca się, aby mężczyzna i partnerka stosowali podczas badania co najmniej 2 skuteczne metody antykoncepcji, jak opisano powyżej.
10. Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie bezpłodne lub po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin lub testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni od podpisania dokumentu świadomej zgody.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: (A) Całkowitą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. (B) Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
12. 11 (ciąg dalszy): (C) Sterylizacja samców (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta (D) Kombinacja któregokolwiek z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c): (1) Stosowanie doustnej, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne metody antykoncepcji lub inne formy antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub antykoncepcja hormonalna przezskórna (B) założenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS ). (C) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym. podjęcie leczenia w ramach badania. Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.
13. 11 (ciąg dalszy) Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
14. 1 (cd.) nieuwzględniani kandydaci do chemioterapii indukującej intensywną remisję w momencie włączenia na podstawie JEDNEGO: 1. Wiek >/= 75 lat LUB 2. Wiek <75 lat z co najmniej 1 z następujących kryteriów: A. Słaby stan wydolności (ECOG) 2-3 B. Klinicznie istotne choroby współistniejące serca lub płuc, na co wskazuje co najmniej 1 z następujących: (i) frakcja wyrzutowa lewej komory <= 50%, (ii) zdolność dyfuzyjna tlenku węgla w płucach ( DLCO) </= 65% wartości oczekiwanej, (iii) wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) </= 65% wartości oczekiwanej, (iv) zastoinowa niewydolność serca (CHF) C. Stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl wynosi dializowanych lub po przeszczepieniu nerki w wywiadzie. D. Inne przeciwwskazania do terapii antracyklinami (muszą być udokumentowane). E. Inne choroby współistniejące, które badacz uzna za niezgodne z chemioterapią indukującą intensywną remisję, które muszą być udokumentowane i zatwierdzone przez PI przed randomizacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na ponatynib lub 5-azacytydynę lub którykolwiek z ich składników.
2. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leczenie ponatynibem przed włączeniem do badania.
3. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki.
4. Historia nadużywania alkoholu.
5. Niekontrolowana infekcja w momencie rejestracji. Zakażenia kontrolowane równoczesnymi środkami przeciwbakteryjnymi są dopuszczalne, a profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa zgodnie z wytycznymi instytucji jest dopuszczalna.
6. Aktywny wtórny nowotwór inny niż rak skóry (np. rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy), który w opinii badacza skraca przeżycie do mniej niż 1 roku.
7. Objawy sercowe: Pacjenci spełniający następujące kryteria nie kwalifikują się do badania: niestabilna dusznica bolesna w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny (TIA), udar, choroba zarostowa tętnic obwodowych, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub zatorowość płucna. Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes). Wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w elektrokardiogramie przed wejściem (> 470 ms) zarówno w korekcji Fridericii, jak i Bazetta. Objawowa zastoinowa niewydolność serca w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu (klasa III lub IV wg NYHA).
8. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (definiowanym jako utrzymujące się nadciśnienie 2. stopnia, tj. skurczowe ciśnienie tętnicze >/=160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >/=100 mmHg) z leczeniem farmakologicznym lub bez niego.
9. Pacjenci obecnie przyjmujący leki, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować Torsades de Pointes (chyba że można je zmienić na akceptowalne alternatywy).
10. Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu.
11. Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1.
12. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
13. Historia istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem, w tym: • Rozpoznana wrodzona skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) • Rozpoznana skaza krwotoczna nabyta w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)
14. Pacjenci z zapalnymi lub przewlekłymi czynnościowymi zaburzeniami jelit, takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna, nieswoiste zapalenie jelit lub choroba przewodu pokarmowego przeszczep przeciw gospodarzowi, które zdaniem badacza mogą zakłócać wchłanianie ponatynibu lub zwiększać ryzyko poważnych powikłań.
15. Wszelkie inne uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział w badaniu lub jego przestrzeganie lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
16. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem C (HCV); lub wiadomo, że są dodatnie pod względem kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub HBsAg (antygen powierzchniowy HBV).
17. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
18. Pacjenci, którzy w momencie rejestracji są chętni i kwalifikują się do otrzymania przeszczepu komórek macierzystych, nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu.