Studio di aumento della dose di ponatinib, un inibitore FLT3, con e senza combinazione di 5-azacitidina, in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione FLT3

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di AML (de novo o trasformata da neoplasie ematologiche), MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con una delle seguenti caratteristiche: (A) I pazienti con MDS o CMML devono aver fallito una precedente terapia con un agente ipometilante e /o con lenalidomide (Coorti 2 e 3). (B) I pazienti con LMA dovrebbero aver fallito qualsiasi terapia precedente o aver avuto una ricaduta dopo una terapia precedente (Coorti 2 e 3). Per i pazienti nella coorte 3 la terapia precedente avrebbe dovuto includere un inibitore FLT3. (C) I pazienti con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per AML. Per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Questi pazienti saranno assegnati alla Coorte 1. I pazienti con MDS, CMML o AML che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente sono idonei se di età pari o superiore a 65 anni o se, al momento dell'arruolamento, non sono candidati a ricevere o rifiutano la terapia standard (Coorte 1 soltanto)
2. I pazienti devono avere una mutazione FLT3, ITD o mutazione del dominio della chinasi o mutazione dell'anello di attivazione.
3. Età >/= 18 anni
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
5. Epatica adeguata (bilirubina totale sierica < 2,0 x limite superiore normale (ULN) (o < 3,0 x ULN se ritenuto elevato a causa di leucemia o sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi e/o aspartato transaminasi < 3,0 x ULN (o < 5,0 x ULN se ritenuto elevato a causa di leucemia) e funzionalità renale (creatinina 2x ULN o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 50).
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) almeno il 40% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma (ECHO)
7. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
8. In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della somministrazione di ponatinib sarà di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici O di almeno 5 emivite per gli agenti citotossici/non citotossici. L'uso di una dose di citarabina (fino a 2 g/m2) o idrossiurea per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime otto settimane della terapia in studio dal giorno dell'arruolamento, prima o in concomitanza con la somministrazione di ponatinib inizialmente per controllare la conta dei blasti periferici. È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC. La leucemia controllata del SNC è definita dall'assenza di segni clinici attivi di malattia del SNC e nessuna evidenza di leucemia del SNC nelle due più recenti valutazioni simultanee del liquido cerebrospinale (CSF).
9. Le donne in età fertile devono praticare la contraccezione. Donne in età fertile: la raccomandazione è per 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio. Forme adeguate di contraccezione sono i metodi a doppia barriera (preservativi con gelatina o schiuma spermicida e diaframma con gelatina o schiuma spermicida), contraccettivi orali, depo provera o iniettabili, dispositivi intrauterini e legatura delle tube. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile: la raccomandazione è che il maschio e il partner utilizzino almeno 2 metodi contraccettivi efficaci, come descritto sopra, durante lo studio.
10. Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi) o, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore o un test di gravidanza su siero entro 2 settimane dalla firma del documento di consenso informato.
11. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati includono: (A) Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. (B) Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
12. 11 (segue): (C) Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner per quel paziente (D) Combinazione di uno qualsiasi dei due seguenti (a+b o a+c o b+c): (1) Uso di orale, metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica (B) Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) ). (C) Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/a volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida assunzione del trattamento in studio. Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
13. 11 (Continua) Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
14. 1 (continua) non considerati candidati alla chemioterapia di induzione della remissione intensiva al momento dell'arruolamento in base a: 1. >/= 75 anni di età OPPURE 2. <75 anni di età con almeno 1 dei seguenti: A. Scarso punteggio ECOG (performance status) di 2-3 B. Comorbidità cardiache o polmonari clinicamente significative, come indicato da almeno 1 di: (i) frazione di eiezione ventricolare sinistra </= 50%, (ii) capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio ( DLCO) </= 65% del previsto, (iii) volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) </= 65% del previsto, (iv) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) C. Creatinina sierica >2 mg/dL, sono in dialisi o con anamnesi di trapianto renale. D. Altre controindicazioni alla terapia con antracicline (devono essere documentate). E. Altre comorbidità che lo sperimentatore giudica incompatibili con la chemioterapia di induzione della remissione intensiva, che deve essere documentata e approvata dal PI prima della randomizzazione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a ponatinib, o 5-azacitidina o a uno qualsiasi dei loro componenti.
2. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento con ponatinib prima dell'ingresso nello studio.
3. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica.
4. Storia di abuso di alcol.
5. Infezione incontrollata al momento dell'arruolamento. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili ed è accettabile la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali.
6. - Tumore maligno secondario attivo diverso dal cancro della pelle (ad es. Carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose) che secondo l'opinione dello sperimentatore ridurrà la sopravvivenza a meno di 1 anno.
7. Sintomi cardiaci: i pazienti che soddisfano i seguenti criteri non sono idonei: storia di angina instabile, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio (TIA), ictus, arteriopatia occlusiva periferica, tromboembolia venosa o embolia polmonare. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta). Intervallo QT corretto prolungato (QTc) sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 470 msec) sia sulla correzione di Fridericia che su quella di Bazett. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 3 mesi precedenti la prima dose di ponatinib (classe NYHA III o IV).
8. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come ipertensione sostenuta di stadio 2, cioè pressione sistolica >/=160 mmHg o pressione diastolica >/=100 mmHg) con o senza terapia medica.
9. Pazienti che attualmente assumono farmaci che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta (a meno che questi non possano essere cambiati con alternative accettabili).
10. Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del CYP3A4 almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
11. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti entro 14 giorni dal giorno 1.
12. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
13. Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand) • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
14. Pazienti con disturbo intestinale funzionale infiammatorio o cronico, come malattia di Crohn, malattia infiammatoria intestinale o malattia del trapianto contro l'ospite gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con l'assorbimento di ponatinib o aumentare il rischio di gravi complicanze.
15. Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la compliance allo studio o compromettere la sicurezza del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore.
16. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus C (HCV); o noto per essere positivo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV o per l'HBsAg (antigene di superficie dell'HBV).
17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. I pazienti che al momento dell'arruolamento sono disposti e idonei a ricevere un trapianto di cellule staminali non saranno idonei a partecipare a questo studio.