Dosis-eskaleringsundersøgelse af Ponatinib, en FLT3-hæmmer, med og uden kombination af 5-Azacytidin, hos patienter med FLT3-muteret akut myeloid leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en diagnose af AML (de novo eller transformeret fra hæmatologiske maligniteter), MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) med en af ​​følgende egenskaber: (A) Patienter med MDS eller CMML bør have svigtet tidligere behandling med et hypomethylerende middel og /eller med lenalidomid (kohorte 2 og 3). (B) Patienter med AML skulle have svigtet enhver tidligere behandling eller have fået tilbagefald efter tidligere behandling (kohorte 2 og 3). For patienter i kohorte 3 skulle tidligere behandling have inkluderet en FLT3-hæmmer. (C) Patienter med MDS eller CMML, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for AML. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation vil blive brugt til AML. Disse patienter vil blive tildelt kohorte 1. Patienter med MDS, CMML eller AML, som ikke har modtaget nogen tidligere behandling, er kvalificerede, hvis de er 65 år eller derover, eller hvis de på tilmeldingstidspunktet ikke er kandidater til at modtage eller afvise standardbehandling (kohorte 1) kun)
2. Patienter bør have en FLT3-mutation, enten ITD- eller kinasedomænemutation eller aktiveringsløkkemutation.
3. Alder >/= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus </= 2
5. Tilstrækkelig hepatisk (serum total bilirubin < 2,0 x øvre grænse normal (ULN) (eller < 3,0 x ULN, hvis det vurderes at være forhøjet på grund af leukæmi eller Gilberts syndrom), alaninaminotransferase og/eller aspartattransaminase < 3,0 x ULN (eller < 5,0 x ULN) ULN, hvis det vurderes at være forhøjet på grund af leukæmi), og nyrefunktion (kreatinin 2x ULN eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 50).
6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindst 40 % ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
7. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.
8. I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af ponatinib-administration være mindst 2 uger for cytotoksiske midler ELLER mindst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler. Anvendelse af én dosis cytarabin (op til 2 g/m2) eller hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og i de første otte uger på undersøgelsesbehandlingen fra dagen for indskrivningen, enten før eller samtidig med indgivelse af ponatinib initialt for at kontrollere det perifere blasttal. Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Kontrolleret CNS-leukæmi er defineret ved fraværet af aktive kliniske tegn på CNS-sygdom og ingen tegn på CNS-leukæmi på de seneste 2 samtidige cerebrospinalvæske (CSF) evalueringer.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention. Kvinder i den fødedygtige alder: Der anbefales 2 effektive præventionsmetoder under undersøgelsen. Tilstrækkelige former for prævention er dobbeltbarrieremetoder (kondomer med sæddræbende gelé eller skum og mellemgulv med sæddræbende gelé eller skum), orale, depo provera eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger og tubal ligering. Mandlige patienter med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder: Det anbefales, at mænd og partnere bruger mindst 2 effektive præventionsmetoder, som beskrevet ovenfor, under undersøgelsen.
10. Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenorrheiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer eller en serumgraviditetstest inden for 2 uger efter underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: (A) Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. (B) Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
12. 11 (fortsat): (C) Hansterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient (D) Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c): (1) Brug af oral, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention (B) Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) ). (C) Barrieremetoder til prævention: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille før tager studiebehandling. Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.
13. 11 (fortsat) Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
14. 1 (fortsat) betragtes ikke som kandidater til intensiv remission induktionskemoterapi på tidspunktet for tilmelding baseret på ENTEN: 1. >/= 75 år ELLER 2. <75 år med mindst 1 af følgende: A. Dårlig præstationsstatus (ECOG)-score på 2-3 B. Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som afspejlet af mindst 1 af: (i) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion </= 50 %, (ii) Lungediffuserende kapacitet for kulilte ( DLCO) </= 65 % af forventet, (iii) forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) </= 65 % af forventet, (iv) kongestiv hjertesvigt (CHF) C. Serumkreatinin >2 mg/dL, er i dialyse eller har tidligere haft nyretransplantation. D. Andre kontraindikationer til antracyklinbehandling (skal dokumenteres). E. Anden komorbiditet efterforskeren vurderer som uforenelig med intensiv remissionsinduktionskemoterapi, som skal dokumenteres og godkendes af PI inden randomisering.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for ponatinib eller 5-azacytidin eller nogen af ​​deres komponenter.
2. Patienter, der har modtaget nogen form for behandling med ponatinib før studiestart.
3. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis.
4. Historie om alkoholmisbrug.
5. Ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmeldingen. Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel.
6. Aktiv sekundær malignitet ud over hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom), som efter investigators mening vil forkorte overlevelsen til mindre end 1 år.
7. Hjertesymptomer: Patienter, der opfylder følgende kriterier, er ikke kvalificerede: Anamnese med ustabil angina, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald (TIA), slagtilfælde, perifer arteriel okklusiv sygdom, venøs tromboemboli eller lungeemboli. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsades de pointes). Forlænget korrigeret QT-interval (QTc)-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) på både Fridericia og Bazetts korrektion. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens inden for 3 måneder før første dosis af ponatinib (NYHA klasse III eller IV).
8. Patienter med ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende stadium 2 hypertension, dvs. systolisk BP >/=160 mmHg eller diastolisk BP >/=100 mmHg) med eller uden medicinsk behandling.
9. Patienter, der i øjeblikket tager medicin, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes (medmindre disse kan ændres til acceptable alternativer).
10. Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib.
11. Patienter, der har haft nogen større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
12. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
13. Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer, herunder: • Diagnosticeret medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) • Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer)
14. Patienter med inflammatorisk eller kronisk funktionel tarmsygdom, såsom Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom eller gastrointestinal graft versus host-sygdom, som efter investigatorens opfattelse kan interferere med absorptionen af ​​ponatinib eller øge risikoen for alvorlige komplikationer.
15. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller compliance, eller kompromittere patientsikkerheden efter investigators mening.
16. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller C-virus (HCV) infektion; eller kendt for at være positiv for HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HBsAg (HBV-overfladeantigen).
17. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
18. Patienter, som på tidspunktet for indskrivningen er villige og berettigede til at modtage en stamcelletransplantation, vil ikke være berettiget til at deltage i denne undersøgelse.