Nivolumab、Ipilimumab 和 Bevacizumab 对复发性高级别胶质瘤患者进行大分割立体定向照射

纳入标准：

• 组织学确诊为世界卫生组织 (WHO) III 级或 IV 级恶性神经胶质瘤。
• 根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准，在进入试验后 28 天内通过诊断性活检或对比增强磁共振成像 (MRI) 记录复发。
• 增强肿瘤（靶病灶）的最大直径≤4cm。
• 在先前放疗结束后至少需要间隔 6 个月，除非在先前放疗治疗范围之外出现新的复发。
• 以前一线治疗至少标准剂量的放疗（总剂量 ≥ 54 Gy）和替莫唑胺或丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱 (PCV) 治疗高级别胶质瘤。
• 研究治疗开始前手术切除间隔≥ 4 周。
• 最后一次给予任何研究药物、贝伐珠单抗或之前的细胞毒性治疗后间隔 ≥ 4 周。
• 签署知情同意书之日年满 18 岁。
• Karnofsky 性能状态为 70 或更高。
• 展示足够的器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 28 天内进行。
• 静息时脉搏血氧饱和度基线 O2 饱和度≥ 92%。
• 必须已从先前治疗的毒性作用中恢复（≤ 1 级）。
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
• 预期寿命≥12周
• 育龄妇女 (WOCBP) 应在接受首次研究药物治疗前 24 小时内进行阴性尿液或血清妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 WOCBP 应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 5 个月内停止异性恋活动。
• 男性应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 7 个月内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 高级别神经胶质瘤复发超过 3 次。 不考虑先前复发的低级别神经胶质瘤。
• 已接受针对复发性疾病的再放疗（标准前线辅助放疗除外）。
• 脑干和视交叉附近的复发性肿瘤必须未接受过既往放射治疗。
• 有复发性疾病的幕下或软脑膜证据。
• 具有最大直径大于 4 厘米的复发性或持续性肿瘤（增强区域）。
• 在研究治疗前至少 3 个月接受过 Gliadel 治疗，除非它作为一线治疗给药。
• 不能（由于现有的医疗条件）或不愿意进行大脑对比增强 MRI。
• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用了研究设备。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身免疫抑制治疗。 允许低剂量类固醇治疗（地塞米松 2 毫克/天或≤ 10 毫克/天泼尼松当量）。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或单克隆抗体治疗，或因 4 周前服用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线水平）。 这不包括淋巴细胞减少症。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病的潜在参与者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的潜在参与者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或 Sjorgen 综合征中稳定的潜在参与者将不会被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 在研究治疗第 1 天之前的 28 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤。
• 需要在治疗开始当天增加或长期超生理剂量的皮质类固醇（>2 mg 地塞米松或> 10 mg/天泼尼松当量）。
• 有任何条件、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰整个试验期间的参与，或不符合参与者的最佳利益，在参与者看来治疗调查员。
• 既往有未控制的高血压、高血压危象或高血压脑病病史。
• 在进入试验前 90 天（3 个月）内有伤口不愈合、溃疡或骨折的病史。
• 在进入试验前 30 天内有胃肠道出血史或任何其他出血/出血事件≥ 3 级（CTCAE，第 4 版）。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 既往接受过抗血管生成剂治疗，例如贝伐珠单抗、抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA) -4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物）。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎病毒 (HCV)（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。