Hypofraktionerad stereotaktisk bestrålning med Nivolumab, Ipilimumab och Bevacizumab hos patienter med återkommande höggradigt gliom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av World Health Organization (WHO) Grad III eller IV malignt gliom.
• Dokumenterat återfall genom diagnostisk biopsi eller kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRI) utförd inom 28 dagar efter inträde i prövningen enligt RANO-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology).
• Maximal diameter för förstärkande tumör (målskada) bör vara ≤ 4 cm.
• Ett intervall på minst 6 månader efter avslutad tidigare strålbehandling krävs om det inte finns ett nytt recidiv utanför det tidigare strålbehandlingsområdet.
• Tidigare förstahandsbehandling med minst standarddos av strålbehandling (total dos ≥ 54 Gy) och temozolomid eller Procarbazine, Lomustine och Vincristine (PCV) för höggradigt gliom.
• Ett intervall på ≥ 4 veckor sedan kirurgisk resektion före start av studiebehandling.
• Ett intervall på ≥ 4 veckor efter den sista administreringen av något prövningsmedel, bevacizumab eller tidigare cytotoxisk behandling.
• ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Karnofsky prestandastatus på 70 eller högre.
• Visa adekvat organfunktion. Alla screeninglabb bör utföras inom 28 dagar efter att behandlingen påbörjats.
• O2-mättnad i vila vid baslinjen med pulsoximetri på ≥ 92 % i vila.
• Måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandlingar (≤ grad 1).
• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. WOCBP bör vara villig att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt steril, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 5 månader efter den sista dosen av studiemedicin.
• Män bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

• Har mer än tre återfall av höggradigt gliom. Tidigare återfall av låggradigt gliom beaktas inte.
• Har fått omstrålning till återkommande sjukdom (annat än standardadjuvant strålbehandling i frontlinjen).
• Återkommande tumörer nära hjärnstammen och optisk chiasm får inte ha fått tidigare strålbehandling.
• Har infratentoriella eller leptomeningeala tecken på återkommande sjukdom.
• Har återkommande eller ihållande tumör (förstärkande område) större än 4 cm i maximal diameter.
• Har tidigare behandling med Gliadel såvida den inte administrerats som förstahandsbehandling och minst 3 månader före studiebehandlingen.
• Är oförmögen (på grund av existerande medicinskt tillstånd) eller ovillig att ha en kontrastförstärkt MRT av hjärnan.
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk immunsuppressiv behandling inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Låga doser av steroidbehandling (dexametason 2 mg/dag eller ≤ 10 mg/dag prednisonekvivalenter) är tillåtna.
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Detta inkluderar inte lymfopeni.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Potentiella deltagare med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Potentiella deltagare som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Potentiella deltagare med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Hade ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen i studien.
• Kräver eskalerande eller kroniska suprafysiologiska doser av kortikosteroider (>2 mg dexametason eller > 10 mg/dag prednisonekvivalenter) vid behandlingsstartdagen.
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagandet under hela prövningens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse, enligt bedömningen den behandlande utredaren.
• Har tidigare haft okontrollerad hypertoni, hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Har en historia av icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 90 dagar (3 månader) före inträde i prövningen.
• Har en anamnes på gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse ≥ grad 3 (CTCAE, v. 4) inom 30 dagar före inträde i prövningen.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-angiogent medel såsom bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA) -4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känt aktivt hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktivt) eller hepatit C-virus (HCV) (t.ex. HCV RNA [kvalitativt] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.