Hypofraktioneret stereotaktisk bestråling med Nivolumab, Ipilimumab og Bevacizumab hos patienter med tilbagevendende højgradige gliomer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af World Health Organization (WHO) Grad III eller IV malignt gliom.
• Dokumenteret tilbagefald ved diagnostisk biopsi eller kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) udført inden for 28 dage efter indtræden i forsøget i henhold til kriterierne Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
• Den maksimale diameter af forstærkende tumor (mållæsion) bør være ≤ 4 cm.
• Der kræves et interval på mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​tidligere strålebehandling, medmindre der er et nyt tilbagefald uden for det tidligere strålebehandlingsområde.
• Tidligere førstelinjebehandling med mindst standarddosis strålebehandling (total dosis ≥ 54 Gy) og temozolomid eller Procarbazin, Lomustine og Vincristine (PCV) for højgradigt gliom.
• Et interval på ≥ 4 uger siden kirurgisk resektion før start af undersøgelsesbehandling.
• Et interval på ≥ 4 uger efter den sidste administration af ethvert forsøgsmiddel, bevacizumab eller tidligere cytotoksisk behandling.
• ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Karnofsky præstationsstatus på 70 eller højere.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart.
• Hvilende baseline O2-mætning ved pulsoximetri på ≥ 92 % i hvile.
• Skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandlinger (≤ Grad 1).
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. WOCBP bør være villig til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk steril, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mænd bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Har mere end tre tilbagefald af højgradigt gliom. Tidligere recidiv af lavgradigt gliom tages ikke i betragtning.
• Har modtaget genbestråling til tilbagevendende sygdom (bortset fra standard frontline adjuverende strålebehandling).
• Tilbagevendende tumorer nær hjernestammen og optisk chiasme må ikke have modtaget forudgående strålebehandling.
• Har infratentorial eller leptomeningeal tegn på tilbagevendende sygdom.
• Har tilbagevendende eller vedvarende tumor (forstærkende område) større end 4 cm i maksimal diameter.
• Har tidligere behandling med Gliadel, medmindre det blev givet som førstelinjebehandling og mindst 3 måneder før studiebehandlingen.
• Er ude af stand (på grund af eksisterende medicinsk tilstand) eller uvillig til at få en kontrastforstærket MR af hjernen.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Lave doser af steroidbehandling (dexamethason 2 mg/dag eller ≤ 10 mg/dag prednisonækvivalenter) er tilladt.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. Dette inkluderer ikke lymfopeni.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Potentielle deltagere med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Potentielle deltagere, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Potentielle deltagere med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Havde et større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 af behandling i undersøgelsen.
• Kræver eskalerende eller kroniske suprafysiologiske doser af kortikosteroider (>2 mg dexamethason eller > 10 mg/dag prednisonækvivalenter) ved behandlingsstartdagen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse, efter den behandlende efterforsker.
• Har tidligere haft ukontrolleret hypertension, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Har en historie med ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 90 dage (3 måneder) før indtræden i forsøget.
• Har en anamnese med gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed ≥ grad 3 (CTCAE, v. 4) inden for 30 dage før indtræden i forsøget.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-angiogent middel såsom bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA) -4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C-virus (HCV) (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.