Irradiação estereotáxica hipofracionada com nivolumab, ipilimumab e bevacizumab em pacientes com gliomas recorrentes de alto grau

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de glioma maligno Grau III ou IV da Organização Mundial da Saúde (OMS).
• Recorrência documentada por biópsia diagnóstica ou imagem por ressonância magnética (MRI) com contraste aprimorado realizada dentro de 28 dias após a entrada no estudo de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO).
• O diâmetro máximo do tumor realçado (lesão-alvo) deve ser ≤ 4 cm.
• É necessário um intervalo de pelo menos 6 meses após o término da radioterapia anterior, a menos que haja uma nova recorrência fora do campo de tratamento radioterápico anterior.
• Tratamento prévio de primeira linha com pelo menos a dose padrão de radioterapia (dose total ≥ 54 Gy) e temozolomida ou procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) para glioma de alto grau.
• Um intervalo de ≥ 4 semanas desde a ressecção cirúrgica antes do início do tratamento do estudo.
• Um intervalo de ≥ 4 semanas após a última administração de qualquer agente experimental, bevacizumabe ou terapia citotóxica anterior.
• ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Status de desempenho de Karnofsky de 70 ou superior.
• Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após o início do tratamento.
• Saturação basal de O2 em repouso por oximetria de pulso de ≥ 92% em repouso.
• Deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos de terapias anteriores (≤ Grau 1).
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. WOCBP deve estar disposto a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéril, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Os homens devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Tem mais de três recorrências de glioma de alto grau. Recorrências anteriores de glioma de baixo grau não são consideradas.
• Recebeu nova radiação para doença recorrente (além da radioterapia adjuvante padrão de linha de frente).
• Tumores recorrentes próximos ao tronco cerebral e quiasma óptico não devem ter recebido radioterapia prévia.
• Apresenta evidência infratentorial ou leptomeníngea de doença recorrente.
• Tem tumor recorrente ou persistente (área de realce) maior que 4 cm de diâmetro máximo.
• Teve tratamento anterior com Gliadel, a menos que tenha sido administrado como tratamento de primeira linha e pelo menos 3 meses antes do tratamento do estudo.
• É incapaz (devido a uma condição médica existente) ou não quer fazer uma ressonância magnética do cérebro com contraste aprimorado.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia imunossupressora sistêmica nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental. Baixas doses de terapia com esteroides (dexametasona 2 mg/dia ou ≤ 10 mg/dia equivalentes a prednisona) são permitidas.
• Teve uma quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. Isso não inclui linfopenia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Potenciais participantes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Potenciais participantes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Potenciais participantes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Teve grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento no estudo.
• Requer doses suprafisiológicas crescentes ou crônicas de corticosteroides (>2 mg de dexametasona ou > 10 mg/dia equivalentes a prednisona) no dia inicial do tratamento.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante todo o estudo ou não ser do melhor interesse do participante, na opinião do o investigador responsável pelo tratamento.
• Tem história prévia de hipertensão não controlada, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Tem histórico de ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 90 dias (3 meses) antes da entrada no estudo.
• Tem histórico de sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento ≥ grau 3 (CTCAE, v. 4) dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente antiangiogênico, como bevacizumabe, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA -4) anticorpo (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.