Hypofraksjonert stereotaktisk bestråling med Nivolumab, Ipilimumab og Bevacizumab hos pasienter med tilbakevendende høygradige gliomer

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av World Health Organization (WHO) Grad III eller IV malignt gliom.
• Dokumentert tilbakefall ved diagnostisk biopsi eller kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI) utført innen 28 dager etter inntreden i studien i henhold til kriteriene for responsvurdering i nevro-onkologi (RANO).
• Maksimal diameter på forsterkende svulst (mållesjon) bør være ≤ 4 cm.
• Et intervall på minst 6 måneder etter avsluttet tidligere strålebehandling er nødvendig med mindre det er et nytt tilbakefall utenfor det tidligere strålebehandlingsfeltet.
• Tidligere førstelinjebehandling med minst standarddose strålebehandling (totaldose ≥ 54 Gy) og temozolomid eller Procarbazine, Lomustine og Vincristine (PCV) for høygradig gliom.
• Et intervall på ≥ 4 uker siden kirurgisk reseksjon før start av studiebehandling.
• Et intervall på ≥ 4 uker etter siste administrering av et undersøkelsesmiddel, bevacizumab eller tidligere cytotoksisk behandling.
• ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Karnofsky ytelsesstatus på 70 eller høyere.
• Vise tilstrekkelig organfunksjon. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 28 dager etter behandlingsstart.
• Hvilende baseline O2-metning ved pulsoksymetri på ≥ 92 % i hvile.
• Må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandlinger (≤ grad 1).
• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. WOCBP bør være villig til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk steril, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom 5 måneder etter siste dose med studiemedisin.
• Menn bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 7 måneder etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

• Har mer enn tre tilbakefall av høygradig gliom. Tidligere tilbakefall av lavgradig gliom vurderes ikke.
• Har mottatt re-stråling til tilbakevendende sykdom (annet enn standard førstelinjeadjuvant strålebehandling).
• Tilbakevendende svulster nær hjernestammen og optisk chiasme må ikke ha fått strålebehandling tidligere.
• Har infratentorielle eller leptomeningeale tegn på tilbakevendende sykdom.
• Har tilbakevendende eller vedvarende svulst (forsterkende område) større enn 4 cm i maksimal diameter.
• Har tidligere behandling med Gliadel med mindre det ble gitt som førstelinjebehandling og minst 3 måneder før studiebehandling.
• Er ute av stand (på grunn av eksisterende medisinsk tilstand) eller vil ikke ha en kontrastforsterket MR av hjernen.
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk immunsuppressiv behandling innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. Lave doser steroidbehandling (deksametason 2 mg/dag eller ≤ 10 mg/dag prednisonekvivalenter) er tillatt.
• Har hatt en tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. Dette inkluderer ikke lymfopeni.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Potensielle deltakere med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Potensielle deltakere som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Potensielle deltakere med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Hadde større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 av behandling i studien.
• Krever eskalerende eller kroniske suprafysiologiske doser av kortikosteroider (>2 mg deksametason eller > 10 mg/dag prednisonekvivalenter) ved behandlingsstart.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakelse under hele forsøkets varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse, etter oppfatning av den behandlende etterforskeren.
• Har tidligere ukontrollert hypertensjon, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Har en historie med ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 90 dager (3 måneder) før inntreden i forsøket.
• Har en historie med gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse ≥ grad 3 (CTCAE, v. 4) innen 30 dager før inntreden i studien.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-angiogent middel som bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA) -4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C-virus (HCV) (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.