Hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung mit Nivolumab, Ipilimumab und Bevacizumab bei Patienten mit wiederkehrenden hochgradigen Gliomen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen Glioms Grad III oder IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• Dokumentiertes Rezidiv durch diagnostische Biopsie oder kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 28 Tagen nach Eintritt in die Studie gemäß den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) durchgeführt wurde.
• Der maximale Durchmesser des anreichernden Tumors (Zielläsion) sollte ≤ 4 cm betragen.
• Ein Intervall von mindestens 6 Monaten nach Beendigung der vorangegangenen Strahlentherapie ist erforderlich, es sei denn, es kommt zu einem erneuten Rezidiv außerhalb des bisherigen Strahlentherapie-Behandlungsfeldes.
• Frühere Erstlinienbehandlung mit mindestens einer Standarddosis Strahlentherapie (Gesamtdosis ≥ 54 Gy) und Temozolomid oder Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) für hochgradiges Gliom.
• Ein Intervall von ≥ 4 Wochen seit der chirurgischen Resektion vor Beginn der Studienbehandlung.
• Ein Intervall von ≥ 4 Wochen nach der letzten Verabreichung eines Prüfpräparats, Bevacizumab oder einer vorherigen zytotoxischen Therapie.
• ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Karnofsky-Leistungsstatus von 70 oder höher.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Ausgangs-O2-Sättigung im Ruhezustand gemäß Pulsoximetrie von ≥ 92 % im Ruhezustand.
• Muss sich von den toxischen Wirkungen früherer Therapien erholt haben (≤ Grad 1).
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. WOCBP sollte bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
• Männer sollten damit einverstanden sein, ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Hat mehr als drei Wiederholungen von hochgradigem Gliom. Frühere Rezidive eines niedriggradigen Glioms werden nicht berücksichtigt.
• Hat eine erneute Bestrahlung aufgrund einer wiederkehrenden Erkrankung erhalten (anders als die standardmäßige adjuvante Strahlentherapie an vorderster Front).
• Rezidivierende Tumoren in der Nähe des Hirnstamms und des Chiasma opticum dürfen keine vorherige Strahlentherapie erhalten haben.
• Hat infratentorielle oder leptomeningeale Anzeichen einer rezidivierenden Erkrankung.
• Hat einen wiederkehrenden oder anhaltenden Tumor (anreichernder Bereich) mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 4 cm.
• Hat eine vorherige Behandlung mit Gliadel, es sei denn, es wurde als Erstlinienbehandlung und mindestens 3 Monate vor der Studienbehandlung verabreicht.
• Ist (aufgrund bestehender Erkrankungen) nicht in der Lage oder nicht bereit, eine kontrastverstärkte MRT des Gehirns zu erhalten.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Niedrig dosierte Steroidtherapie (Dexamethason 2 mg/Tag oder ≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) ist erlaubt.
• Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder monoklonale Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. Dies schließt Lymphopenie nicht ein.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Potenzielle Teilnehmer mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Potenzielle Teilnehmer, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Potenzielle Teilnehmer mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder Sjorgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung in der Studie.
• Erfordert steigende oder chronische supraphysiologische Dosen von Kortikosteroiden (> 2 mg Dexamethason oder > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) am Tag des Behandlungsbeginns.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Meinung von nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegen könnten der behandelnde Untersucher.
• Hat eine Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
• Hat eine Vorgeschichte von nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 90 Tagen (3 Monaten) vor Eintritt in die Studie.
• Hat eine Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder anderen Blutungen/Blutungsereignissen ≥ Grad 3 (CTCAE, v. 4) innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem antiangiogenen Mittel wie Bevacizumab, Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA) erhalten -4) Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat bekanntermaßen aktives Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C-Virus (HCV) (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.