Гипофракционированное стереотаксическое облучение ниволумабом, ипилимумабом и бевацизумабом у пациентов с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) злокачественной глиомы III или IV степени.
• Задокументированный рецидив с помощью диагностической биопсии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, выполненной в течение 28 дней после включения в исследование в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO).
• Максимальный диаметр контрастирующей опухоли (целевого очага) должен быть ≤ 4 см.
• Интервал не менее 6 месяцев после окончания предыдущей лучевой терапии требуется, если нет нового рецидива за пределами области предыдущей лучевой терапии.
• Предыдущая терапия первой линии по крайней мере со стандартной дозой лучевой терапии (общая доза ≥ 54 Гр) и темозоломидом или прокарбазином, ломустином и винкристином (ПКВ) при глиоме высокой степени злокачественности.
• Интервал ≥ 4 недель после хирургической резекции до начала исследуемого лечения.
• Интервал ≥ 4 недель после последнего введения любого исследуемого препарата, бевацизумаба или предшествующей цитотоксической терапии.
• Возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
• Карновский статус производительности 70 или выше.
• Демонстрация адекватной функции органов. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 28 дней после начала лечения.
• Исходное насыщение O2 в покое по данным пульсоксиметрии ≥ 92% в состоянии покоя.
• Должен оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии (≤ степень 1).
• Готовность и возможность дать письменное информированное согласие на исследование.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. WOCBP должен быть готов использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильным, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины должны согласиться на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Имеет более трех рецидивов глиомы высокой степени злокачественности. Предшествующие рецидивы глиомы низкой степени злокачественности не учитываются.
• Получил повторное облучение по поводу рецидива заболевания (кроме стандартной передовой адъювантной лучевой терапии).
• Рецидивирующие опухоли вблизи ствола мозга и перекреста зрительных нервов не должны подвергаться предшествующей лучевой терапии.
• Имеются инфратенториальные или лептоменингеальные признаки рецидива заболевания.
• Имеет рецидивирующую или персистирующую опухоль (участок увеличения) более 4 см в максимальном диаметре.
• Получал предшествующее лечение Глиаделом, если только он не применялся в качестве терапии первой линии и по крайней мере за 3 месяца до исследуемого лечения.
• Не может (из-за существующего заболевания) или не желает проходить МРТ головного мозга с контрастным усилением.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную иммуносупрессивную терапию в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Разрешены низкие дозы стероидной терапии (дексаметазон 2 мг/день или эквиваленты преднизолона ≤ 10 мг/день).
• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. Сюда не входит лимфопения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Потенциальные участники с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Потенциальные участники, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Потенциальные участники со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Перенес серьезную хирургическую операцию, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня лечения в исследовании.
• Требует нарастания или хронической супрафизиологической дозы кортикостероидов (> 2 мг дексаметазона или > 10 мг/день эквивалентов преднизолона) в день начала лечения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию на протяжении всего исследования или не в интересах участника, по мнению лечащий следователь.
• Имеет в анамнезе неконтролируемую гипертензию, гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию.
• Имеет в анамнезе незаживающую рану, язву или перелом кости в течение 90 дней (3 месяцев) до включения в исследование.
• Имеет в анамнезе желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение ≥ степени 3 (CTCAE, v. 4) в течение 30 дней до включения в исследование.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию антиангиогенным агентом, таким как бевацизумаб, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA). -4) антитело (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специфически нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или вирус гепатита C (HCV) (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.