Hypofrakcionované stereotaktické ozařování nivolumabem, ipilimumabem a bevacizumabem u pacientů s recidivujícími gliomy vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza maligního gliomu III. nebo IV. stupně Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Zdokumentovaná recidiva diagnostickou biopsií nebo zobrazením magnetickou rezonancí se zesíleným kontrastem (MRI) provedeným do 28 dnů od vstupu do studie podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO).
• Maximální průměr zvětšujícího se tumoru (cílové léze) by měl být ≤ 4 cm.
• Po ukončení předchozí radioterapie je nutný interval alespoň 6 měsíců, pokud nedojde k nové recidivě mimo předchozí pole radioterapie.
• Předchozí léčba první linie s alespoň standardní dávkou radioterapie (celková dávka ≥ 54 Gy) a temozolomidem nebo prokarbazinem, lomustinem a vinkristinem (PCV) pro gliom vysokého stupně.
• Interval ≥ 4 týdny od chirurgické resekce před zahájením studijní léčby.
• Interval ≥ 4 týdny po posledním podání jakékoli hodnocené látky, bevacizumabu nebo předchozí cytotoxické léčby.
• ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Karnofsky výkonnostní stav 70 nebo vyšší.
• Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby.
• Klidová základní saturace O2 při pulzní oxymetrii ≥ 92 % v klidu.
• Musí se zotavit z toxických účinků předchozích terapií (≤ 1. stupeň).
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. WOCBP by měl být ochoten používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 5 měsíců po poslední dávce studované medikace.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Má více než tři recidivy gliomu vysokého stupně. Předchozí recidivy gliomu nízkého stupně se neberou v úvahu.
• Podstoupil opětovné ozáření na recidivující onemocnění (jiné než standardní adjuvantní radiační terapie v první linii).
• Recidivující nádory v blízkosti mozkového kmene a optického chiasmatu nesmějí být předtím léčeny ozařováním.
• Má infratentoriální nebo leptomeningeální známky rekurentního onemocnění.
• Má recidivující nebo přetrvávající nádor (zvětšující se oblast) větší než 4 cm v maximálním průměru.
• Má předchozí léčbu přípravkem Gliadel, pokud nebyl podáván jako léčba první linie a alespoň 3 měsíce před léčbou ve studii.
• Není schopen (kvůli existujícímu zdravotnímu stavu) nebo ochoten podstoupit MRI mozku se zvýšeným kontrastem.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou imunosupresivní léčbu během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Jsou povoleny nízké dávky steroidní terapie (dexamethason 2 mg/den nebo ≤ 10 mg/den ekvivalenty prednisonu).
• Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny. To nezahrnuje lymfopenii.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Potenciální účastníci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Potenciální účastníci, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Potenciální účastníci s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Měl velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem léčby ve studii.
• Vyžaduje eskalující nebo chronické suprafyziologické dávky kortikosteroidů (>2 mg dexamethasonu nebo > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) v den zahájení léčby.
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast po celou dobu trvání studie nebo podle názoru účastníka není v nejlepším zájmu účastníka ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má předchozí anamnézu nekontrolované hypertenze, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Má v anamnéze nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 90 dnů (3 měsíců) před vstupem do studie.
• Má v anamnéze gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné krvácení/krvácení ≥ 3. stupně (CTCAE, v. 4) během 30 dnů před vstupem do studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• byl dříve léčen antiangiogenním činidlem, jako je bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxický antigen-4 spojený s T-lymfocyty (CTLA -4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu).
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo virus hepatitidy C (HCV) (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.