Irradiazione stereotassica ipofrazionata con nivolumab, ipilimumab e bevacizumab in pazienti con gliomi ricorrenti di alto grado

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di glioma maligno di grado III o IV dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
• - Recidiva documentata mediante biopsia diagnostica o risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto eseguita entro 28 giorni dall'ingresso nello studio secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO).
• Il diametro massimo del tumore in accrescimento (lesione bersaglio) deve essere ≤ 4 cm.
• È richiesto un intervallo di almeno 6 mesi dopo la fine della precedente radioterapia a meno che non vi sia una nuova recidiva al di fuori del precedente campo di trattamento radioterapico.
• Precedente trattamento di prima linea con almeno una dose standard di radioterapia (dose totale ≥ 54 Gy) e temozolomide o procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) per glioma di alto grado.
• Un intervallo di ≥ 4 settimane dalla resezione chirurgica prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Un intervallo di ≥ 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di qualsiasi agente sperimentale, bevacizumab o precedente terapia citotossica.
• ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Performance status Karnofsky di 70 o superiore.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.
• Saturazione basale di O2 a riposo mediante pulsossimetria ≥ 92% a riposo.
• Deve essersi ripreso dagli effetti tossici delle terapie precedenti (≤ Grado 1).
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il WOCBP dovrebbe essere disposto a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterile o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I maschi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Ha più di tre recidive di glioma di alto grado. Precedenti recidive di glioma di basso grado non sono considerate.
• Ha ricevuto una nuova radioterapia per malattia ricorrente (diversa dalla radioterapia adiuvante standard in prima linea).
• I tumori ricorrenti vicino al tronco cerebrale e al chiasma ottico non devono aver ricevuto una precedente radioterapia.
• Ha evidenza infratentoriale o leptomeningea di malattia ricorrente.
• Ha un tumore ricorrente o persistente (area di miglioramento) maggiore di 4 cm di diametro massimo.
• - Ha un precedente trattamento con Gliadel a meno che non sia stato somministrato come trattamento di prima linea e almeno 3 mesi prima del trattamento in studio.
• Non è in grado (a causa di una condizione medica esistente) o non vuole sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentite basse dosi di terapia steroidea (desametasone 2 mg/die o ≤ 10 mg/die di prednisone equivalenti).
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. Questo non include la linfopenia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I potenziali partecipanti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I potenziali partecipanti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I potenziali partecipanti con ipotiroidismo stabile sulla sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento nello studio.
• Richiede dosi sovrafisiologiche crescenti o croniche di corticosteroidi (> 2 mg di desametasone o > 10 mg/die di prednisone equivalenti) all'inizio del trattamento.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del partecipante, secondo l'opinione di l'investigatore curante.
• - Ha precedenti di ipertensione incontrollata, crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• - Ha una storia di ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea entro 90 giorni (3 mesi) prima dell'ingresso nello studio.
• - Ha una storia di sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia / sanguinamento ≥ grado 3 (CTCAE, v. 4) entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-angiogenico come bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene-4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA -4) anticorpo (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint).
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o il virus dell'epatite C (HCV) (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.