Irradiación estereotáctica hipofraccionada con nivolumab, ipilimumab y bevacizumab en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de glioma maligno de grado III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Recurrencia documentada mediante biopsia diagnóstica o resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste realizada dentro de los 28 días posteriores al ingreso al ensayo según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO).
• El diámetro máximo del tumor realzado (lesión diana) debe ser ≤ 4 cm.
• Se requiere un intervalo de al menos 6 meses después del final de la radioterapia previa a menos que haya una nueva recurrencia fuera del campo de tratamiento de radioterapia anterior.
• Tratamiento previo de primera línea con al menos una dosis estándar de radioterapia (dosis total ≥ 54 Gy) y temozolomida o procarbazina, lomustina y vincristina (PCV) para el glioma de alto grado.
• Un intervalo de ≥ 4 semanas desde la resección quirúrgica antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Un intervalo de ≥ 4 semanas después de la última administración de cualquier agente en investigación, bevacizumab o terapia citotóxica previa.
• ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Estado funcional de Karnofsky de 70 o superior.
• Demostrar una función adecuada de los órganos. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Saturación de O2 basal en reposo por oximetría de pulso de ≥ 92% en reposo.
• Debe haberse recuperado de los efectos tóxicos de terapias anteriores (≤ Grado 1).
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. WOCBP debe estar dispuesto a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estéril quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tiene más de tres recurrencias de glioma de alto grado. No se consideran recurrencias previas de glioma de bajo grado.
• Ha recibido re-radiación para la enfermedad recurrente (aparte de la radioterapia adyuvante estándar de primera línea).
• Los tumores recurrentes cerca del tronco encefálico y el quiasma óptico no deben haber recibido radioterapia previa.
• Tiene evidencia infratentorial o leptomeníngea de enfermedad recurrente.
• Tiene un tumor recurrente o persistente (área realzada) de más de 4 cm de diámetro máximo.
• Tiene tratamiento previo con Gliadel a menos que se haya administrado como tratamiento de primera línea y al menos 3 meses antes del tratamiento del estudio.
• No puede (debido a una afección médica existente) o no desea someterse a una resonancia magnética del cerebro con contraste.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Se permiten dosis bajas de terapia con esteroides (dexametasona 2 mg/día o ≤ 10 mg/día de equivalentes de prednisona).
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Esto no incluye linfopenia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los participantes potenciales con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los posibles participantes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los participantes potenciales con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento en el estudio.
• Requiere dosis suprafisiológicas crecientes o crónicas de corticosteroides (>2 mg de dexametasona o > 10 mg/día de equivalentes de prednisona) al inicio del tratamiento.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el participante, en opinión de el investigador tratante.
• Tiene antecedentes de hipertensión no controlada, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Tiene antecedentes de heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan en los 90 días (3 meses) anteriores a la entrada en el ensayo.
• Tiene antecedentes de hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico ≥ grado 3 (CTCAE, v. 4) dentro de los 30 días anteriores al ingreso al ensayo.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente antiangiogénico como bevacizumab, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA -4) anticuerpo (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control).
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.