将用 CD70 结合嵌合抗原受体转导的外周血淋巴细胞施用于表达 CD70 的癌症患者
对表达 CD70 的癌症患者使用 CD70 结合嵌合抗原受体转导的外周血淋巴细胞进行 I/II 期研究
背景:
在一种新的癌症疗法中,研究人员采集一个人的血液,选择某种白细胞在实验室中培养,然后使用病毒改变这些细胞的基因。 然后将细胞还给患者。 这称为基因转移。 对于这项研究,研究人员将用抗 CD70 修饰人的白细胞。
目标:
看看带有抗 CD70 细胞的基因转移是否可以安全地缩小肿瘤并确定治疗是安全的。
合格:
诊断出患有表达 CD70 的癌症的 18 岁及以上成年人。
设计:
参与者将接受病史、体格检查、扫描和其他测试的筛选。 他们可能会被送进医院。 将进行白细胞去除术。 为此,通过手臂上的针头抽取血液。 机器分离白细胞。 其余的血液通过另一只手臂上的针头返回。
符合条件的参与者将在他们的上胸部放置一根静脉导管。 几天后,他们将获得化疗药物和抗 CD70 细胞。 他们将在医院康复。
参与者将在治疗后服用抗生素 6 个月。 他们将重复白细胞分离术。
参与者将在治疗后的第一年每 1-3 个月访问一次诊所,第二年每 6 个月一次,然后由他们的医生决定。 后续访问将需要 1-2 天。 在每次访问中,参与者将进行实验室测试、影像学研究和身体检查。
在整个研究过程中,将采集血液,参与者将进行许多测试以确定其肿瘤的大小和范围以及治疗的影响。
...
研究概览
详细说明
背景:
- 我们生成了一种嵌合抗原受体 (CAR),它使用其天然配体 CD27 作为结合部分来结合 CD70。 用这种 CAR 转导外周血淋巴细胞 (PBL) 可传递主要组织相容性复合体 (MHC) - 对表达 CD70 的靶细胞(包括肾细胞癌和其他癌症)的非依赖性识别。
- 在与 CD70+ 靶细胞的共培养中,抗 hCD70 CAR 转导的 T 细胞分泌大量具有高特异性的 IFN-γ。
目标:
主要目标:
- 第一阶段:确定施用抗 hCD70 CAR 转导的 PBL 与制备性淋巴细胞清除和高剂量白细胞介素 2(IL-2;阿地白介素)的安全性。
- II 期:确定抗 hCD70 CAR 转导的 PBL 是否可以介导表达 CD70 的肿瘤消退。
合格:
患者必须/具有:
--标准治疗后进展的转移性或不可切除的表达 CD70 的癌症
患者可能没有:
- 对高剂量阿地白介素、环磷酰胺或氟达拉滨过敏或超敏反应。
设计:
- 这是一项 I/II 期单中心研究,在患有可测量、不可切除的表达 CD70 的癌症的患者中使用抗 hCD70 CAR 转导 PBL。
- 通过白细胞去除术获得的 PBMC 将在抗 CD3 (OKT3) 和阿地白介素存在下进行培养,以刺激 T 细胞生长。
- 通过将这些细胞暴露于含有编码抗 hCD70 CAR 的无复制能力病毒的逆转录病毒载体上清液来启动转导。
- 所有患者都将接受环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性、淋巴细胞耗竭准备方案。
- 在第 0 天,患者将接受用抗 hCD70 CAR 转导的 PBL,然后开始使用高剂量阿地白介素。
- 治疗后约 6 周(前后两周)将对病变进行全面评估。
- 该研究将使用 I/II 期优化设计进行,II 期部分有两个独立的队列:队列 2a,表达 CD70 的透明细胞肾细胞癌 (RCC) 患者,队列 2b,患有 CD70-表达非 RCC 恶性肿瘤(仅限实体瘤)。
- 总共可能需要多达 124 名患者;在研究的 I 期部分大约有 38 名患者,在研究的 II 期部分的每个队列中有 43 名(41 名,加上最多 2 名不可评估的津贴)患者。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
- 电话号码:(866) 820-4505
- 邮箱:irc@nih.gov
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- 招聘中
- National Institutes of Health Clinical Center
-
接触:
- For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
- 电话号码:866-820-4505
- 邮箱:irc@nih.gov
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
- 纳入标准:
- 对于 I 期:通过切除组织的免疫组织化学评估表达 CD70 的可评估的、不可切除的癌症(在大于或等于 50% 的癌细胞上大于或等于 2+ CD70 阳性,或在大于或等于 1+ CD70 阳性的癌细胞上)大于或等于 75% 的癌细胞)。
- 对于 II 期:可测量(根据 RECIST v1.1 标准),通过切除组织的免疫组织化学评估表达 CD70 的不可切除癌症(在大于或等于 50% 的癌细胞上大于或等于 2+ CD70 阳性,或大于或等于 1+ CD70 在大于或等于 75% 的癌细胞上呈阳性)。
- NCI 病理学实验室对癌症诊断的确认。
- 患者之前必须接受过至少一种针对其癌症的标准疗法(如果有的话)并且是无反应者(进行性疾病)或已经复发。
- 有 3 个或更少的直径小于或等于 1 厘米且无症状的脑转移的患者符合条件。 经立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定 1 个月,患者才有资格参加。 手术切除脑转移的患者符合条件。
- 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁。
- ECOG 0 或 1 的临床表现状态
- 男女患者都必须愿意从参加本研究之时起和治疗后四个月内实施节育。
- 由于治疗对胎儿的潜在危险影响,育龄妇女必须愿意在开始治疗前接受妊娠试验。
血清学
- HIV 抗体血清阴性。 (本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降,因此对实验的反应较差
治疗和更容易受到其毒性的影响。)
乙肝抗原血清反应阴性,丙肝抗体血清反应阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性,则必须通过 RT-PCR 检测患者是否存在抗原并且 HCV RNA 呈阴性。
-血液学
- 非格司亭支持下 ANC 大于 1000/mm(3)
- 白细胞≥2500/mm(3)
- 血小板计数大于或等于 80,000/mm3(3)
血红蛋白 > 8.0 克/分升。 可以对受试者进行输血以达到该临界值。
-化学
- 血清 ALT/AST 小于或等于 ULN 的 5.0 倍
- 血清肌酐小于或等于 1.6 mg/dL
总胆红素小于或等于 2.0 mg/dL,但吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须小于 3.0 mg/dL。
- 患者必须在入组时完成任何先前的全身治疗。
注:患者入组前4周内可进行小手术或有限野放疗,只要相关主要器官毒性恢复至1级或以下即可。
- 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
- 愿意签署持久授权书。
- 受试者必须共同注册 NCI-SB 细胞收获方案 03-C-0277(细胞收获和外科手术分支过继细胞治疗方案的准备)。
排除标准:
- 由于治疗对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
- 同时进行全身类固醇治疗。
- 需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血功能障碍或任何其他活动性或未代偿的重大内科疾病。
- 任何形式的原发性免疫缺陷(如严重联合免疫缺陷病)。
- 主要器官自身免疫病史。
- 并发机会性感染(本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较差,并且更容易受到其毒性的影响)。
- 对环磷酰胺、氟达拉滨或阿地白介素有严重速发型超敏反应史。
- 冠状动脉血运重建史或缺血症状。
- 对于有提示心脏评估的临床病史的特定患者:最后已知的 LVEF 小于或等于 45%。
- 对于具有提示肺部评估的临床病史的特定患者:已知 FEV1 小于或等于预测值的 50%。
- 正在接受任何其他研究药物的患者。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:1/一期
环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性、淋巴细胞耗竭制备方案 + 递增剂量的抗 hCD70 CAR 转导的 PBL + 大剂量阿地白介素
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对于第一阶段,第 -7 天和 -6 天: 剂量水平 1:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 2:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 3:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 4:15 mg/kg /天 x 2 天 IV 剂量水平 5:30 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 6:60 mg/kg/天 x 2 天 IV 对于第二阶段,第 -7 天和 -6 天: 60 mg/kg/天 x 2 天 IV 对于第一阶段,第 -7 至 -5 天: 剂量水平 1:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 2:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 3:25 mg/m(2)/天 x 3 天IVPB 剂量水平 4:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 5:25 mg/m(2)/天 x 5 天 IVPB 剂量水平 6:25 mg/m(2)/天 x 5天 IVPB 对于第二阶段,第 -7 至 -3 天: 25 mg/m(2)/天 x 5 天 IVPB
Aldeskeukin 720,000 IU/kg IV(基于总体重)超过 15 分钟,大约每 8 小时一次,从细胞输注后 24 小时内开始,持续最多 3 天(最多 9 剂)。
第 0 天:细胞将在 20-30 分钟内(最后一剂氟达拉滨后 2-5 天)在患者护理室进行静脉输注。
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实验性的:2/二期
环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性淋巴细胞耗竭制备方案 + 抗 hCD70 CAR 转导的 PBL 的 MTD + 大剂量阿地白介素
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对于第一阶段,第 -7 天和 -6 天: 剂量水平 1:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 2:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 3:15 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 4:15 mg/kg /天 x 2 天 IV 剂量水平 5:30 mg/kg/天 x 2 天 IV 剂量水平 6:60 mg/kg/天 x 2 天 IV 对于第二阶段,第 -7 天和 -6 天: 60 mg/kg/天 x 2 天 IV 对于第一阶段,第 -7 至 -5 天: 剂量水平 1:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 2:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 3:25 mg/m(2)/天 x 3 天IVPB 剂量水平 4:25 mg/m(2)/天 x 3 天 IVPB 剂量水平 5:25 mg/m(2)/天 x 5 天 IVPB 剂量水平 6:25 mg/m(2)/天 x 5天 IVPB 对于第二阶段,第 -7 至 -3 天: 25 mg/m(2)/天 x 5 天 IVPB
Aldeskeukin 720,000 IU/kg IV(基于总体重)超过 15 分钟,大约每 8 小时一次,从细胞输注后 24 小时内开始,持续最多 3 天(最多 9 剂)。
第 0 天:细胞将在 20-30 分钟内(最后一剂氟达拉滨后 2-5 天)在患者护理室进行静脉输注。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件的频率和严重程度
大体时间:从细胞输注时间到细胞输注后两周
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每个剂量水平的毒性等级和类型;在给定剂量水平下经历 DLT 的患者比例,以及每种 DLT 的数量和等级
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从细胞输注时间到细胞输注后两周
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反应速度
大体时间:施用细胞产品后 6 周和 12 周,然后每 3 个月 x3,然后每 6 个月 x 2 年,然后由 PI 自行决定
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对治疗有临床反应 (PR+CR) 的患者百分比(客观肿瘤消退)
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施用细胞产品后 6 周和 12 周,然后每 3 个月 x3,然后每 6 个月 x 2 年,然后由 PI 自行决定
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件的频率和严重程度
大体时间:细胞产品给药后 6 周(正负 2 周)
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所有不良事件的汇总,以及它们的频率和严重程度
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细胞产品给药后 6 周(正负 2 周)
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:James C Yang, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Diegmann J, Junker K, Gerstmayer B, Bosio A, Hindermann W, Rosenhahn J, von Eggeling F. Identification of CD70 as a diagnostic biomarker for clear cell renal cell carcinoma by gene expression profiling, real-time RT-PCR and immunohistochemistry. Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1794-801. doi: 10.1016/j.ejca.2005.05.005.
- Jilaveanu LB, Sznol J, Aziz SA, Duchen D, Kluger HM, Camp RL. CD70 expression patterns in renal cell carcinoma. Hum Pathol. 2012 Sep;43(9):1394-9. doi: 10.1016/j.humpath.2011.10.014. Epub 2012 Mar 7.
- Bowman MR, Crimmins MA, Yetz-Aldape J, Kriz R, Kelleher K, Herrmann S. The cloning of CD70 and its identification as the ligand for CD27. J Immunol. 1994 Feb 15;152(4):1756-61.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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- 环磷酰胺
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- Aldesleukin
其他研究编号
- 160131
- 16-C-0131
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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