CD70:tä sitovalla kimeerisellä antigeenireseptorilla transdusoitujen perifeerisen veren lymfosyyttien antaminen ihmisille, joilla on CD70:tä ilmentäviä syöpiä
Vaiheen I/II tutkimus, jossa annettiin CD70:tä sitovalla kimeerisellä antigeenireseptorilla transdusoituja perifeerisen veren lymfosyyttejä potilaille, joilla on CD70:tä ilmentäviä syöpiä
Tausta:
Uudessa syöpähoidossa tutkijat ottavat ihmisen verta, valitsevat tietyn valkoisen verisolun kasvamaan laboratoriossa ja muuttavat sitten näiden solujen geenejä viruksen avulla. Sen jälkeen solut palautetaan henkilölle. Tätä kutsutaan geeninsiirroksi. Tätä tutkimusta varten tutkijat muokkaavat henkilön valkosoluja anti-CD70:llä.
Tavoitteet:
Sen selvittämiseksi, voiko geeninsiirto anti-CD70-soluilla pienentää turvallisesti kasvaimia ja olla varma, että hoito on turvallista.
Kelpoisuus:
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset, joilla on diagnosoitu syöpä, jolla on CD70:tä ilmentävä syöpä.
Design:
Osallistujat seulotaan sairaushistorialla, fyysisellä kokeella, skannauksella ja muilla testeillä. He voivat joutua sairaalaan. Leukafereesi suoritetaan. Tätä varten veri poistetaan käsivarteen neulan kautta. Kone erottaa valkosolut. Loput verestä palautetaan toisessa käsivarressa olevan neulan kautta.
Tukikelpoisille osallistujille asetetaan suonensisäinen katetri ylärintakehään. Useiden päivien kuluessa he saavat kemoterapialääkkeitä ja anti-CD70-soluja. He toipuvat sairaalassa.
Osallistujat saavat antibiootin 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen. He toistavat leukafereesin.
Osallistujat vierailevat klinikalla 1-3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden hoidon jälkeen, 6 kuukauden välein toisen vuoden ajan ja sen jälkeen lääkärin määräämällä tavalla. Seurantakäynnit kestävät 1-2 päivää. Jokaisella vierailulla osallistujat saavat laboratoriotestejä, kuvantamistutkimuksia ja fyysisen kokeen.
Koko tutkimuksen ajan otetaan verta ja osallistujille tehdään monia testejä kasvaimen koon ja laajuuden sekä hoidon vaikutuksen määrittämiseksi.
...
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Loimme kimeerisen antigeenireseptorin (CAR), joka kytkeytyy CD70:een käyttämällä sen luonnollista ligandia CD27 sitovana osana. Perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) transdusointi tällä CAR:lla välittää suuren histokompatibiliteettikompleksista (MHC) riippumattoman CD70:tä ilmentävien kohdesolujen tunnistamisen, mukaan lukien munuaissolukarsinooma ja muut syövät.
- Yhteisviljelmissä CD70+-kohdesolujen kanssa anti-hCD70 CAR-transdusoidut T-solut erittävät merkittäviä määriä IFN-gammaa suurella spesifisyydellä.
Tavoitteet:
Ensisijaiset tavoitteet:
- Vaihe I: Määritä anti-hCD70 CAR:lla transdusoidun PBL:n antamisen turvallisuus yhdessä preparatiivisen lymfodepletion ja suuren annoksen interleukiini-2:n (IL-2; aldesleukiini) kanssa.
- Vaihe II: Määritä, voiko anti-hCD70 CAR-transdusoitu PBL välittää CD70:tä ilmentävien kasvainten regressiota.
Kelpoisuus:
Potilailla tulee olla:
- Metastaattinen tai ei-leikkattava CD70:tä ilmentävä syöpä, joka on edennyt tavanomaisen hoidon jälkeen
Potilailla ei välttämättä ole:
- Allergia tai yliherkkyys suuriannoksisille aldesleukiinille, syklofosfamidille tai fludarabiinille.
Design:
- Tämä on vaiheen I/II yhden keskuksen tutkimus PBL:stä, joka on transdusoitu anti-hCD70 CAR:lla potilailla, joilla on mitattavissa oleva, ei-leikkauskelpoinen CD70:tä ilmentävä syöpä.
- Leukafereesillä saatua PBMC:tä viljellään anti-CD3:n (OKT3) ja aldesleukiinin läsnä ollessa T-solujen kasvun stimuloimiseksi.
- Transduktio aloitetaan altistamalla nämä solut retrovirusvektorisupernatantille, joka sisältää replikaatiokyvyttömän viruksen, joka koodaa anti-hCD70 CAR:ta.
- Kaikki potilaat saavat syklofosfamidia ja fludarabiinia ei-myeloablatiivisen, lymfodepletoivan preparatiivisen hoito-ohjelman.
- Päivänä 0 potilaat saavat anti-hCD70 CAR:lla transdusoidun PBL:n ja aloittavat sitten suuren annoksen aldesleukiinia.
- Leesioiden täydellinen arviointi suoritetaan noin 6 viikkoa (plus tai miinus kaksi viikkoa) hoidon jälkeen.
- Tutkimus suoritetaan käyttäen faasin I/II optimaalista suunnittelua, jossa on kaksi erillistä kohorttia faasin II komponentille: Kohortti 2a, potilaat, joilla on CD70:tä ilmentävä kirkassoluinen munuaissolusyöpä (RCC) ja kohortti 2b, potilaat, joilla on CD70- jotka ilmentävät ei-RCC-pahanlaatuisuutta (vain kiinteät kasvaimet).
- Yhteensä voidaan tarvita jopa 124 potilasta; noin 38 potilasta tutkimuksen faasin I osassa ja 43 (41 plus korkeintaan 2 ei-arvioitavaa) potilasta kussakin tutkimuksen vaiheen II osan kohortissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
- Puhelinnumero: (866) 820-4505
- Sähköposti: IRC@nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
- Puhelinnumero: 866-820-4505
- Sähköposti: irc@nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Vaihe I: Arvioitava, leikkaamaton syöpä, joka ilmentää CD70:tä, määritettynä resektoidun kudoksen immunohistokemialla (suurempi tai yhtä suuri kuin 2+ CD70-positiivinen vähintään 50 %:lla syöpäsoluista tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1+ CD70-positiivinen suurempi tai yhtä suuri kuin 75 % syöpäsoluista).
- Vaihe II: Mitattavissa oleva (RECIST v1.1 -kriteerien mukaan), ei-leikkauksellinen syöpä, joka ilmentää CD70:tä, määritettynä resektoidun kudoksen immunohistokemialla (suurempi tai yhtä suuri kuin 2+ CD70-positiivinen vähintään 50 %:lla syöpäsoluista tai enemmän kuin tai yhtä suuri kuin 1+ CD70-positiivinen vähintään 75 %:lla syöpäsoluista).
- NCI:n patologian laboratorion vahvistama syöpädiagnoosi.
- Potilaiden on täytynyt olla aiemmin saaneet vähintään yhtä standardihoitoa syöpäänsä (jos saatavilla) ja he ovat joko olleet vastetta (progressiivinen sairaus) tai uusiutuneet.
- Potilaat, joilla on 3 tai vähemmän aivometastaaseja, joiden halkaisija on enintään 1 cm ja jotka ovat oireettomia, ovat kelvollisia. Stereotaktisella radiokirurgialla hoidettujen leesioiden on oltava kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan hoidon jälkeen, jotta potilas olisi kelvollinen. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaaseja, ovat kelvollisia.
- Ikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 18 vuotta ja vähemmän tai yhtä suuri kuin 70 vuotta.
- Kliininen suorituskykytila ECOG 0 tai 1
- Molempien sukupuolten potilaiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja neljän kuukauden ajan hoidon jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita raskaustestiin ennen hoidon aloittamista, koska hoidolla voi olla vaarallisia vaikutuksia sikiölle.
Serologia
- Seronegatiivinen HIV-vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikyky ja siten heikommin reagoiva kokeelliseen
hoitoon ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja seronegatiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilaan on testattava antigeenin esiintyminen RT-PCR:llä ja hänen on oltava HCV-RNA-negatiivinen.
- Hematologia
- ANC suurempi kuin 1000/mm(3) ilman filgrastiimin tukea
- WBC suurempi tai yhtä suuri kuin 2500/mm(3)
- Verihiutalemäärä suurempi tai yhtä suuri kuin 80 000/mm(3)
Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.
-Kemia
- Seerumin ALT/AST pienempi tai yhtä suuri kuin 5,0 kertaa ULN
- Seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,6 mg/dl
Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl.
- Potilaiden on täytynyt saada kaikki aikaisemmat systeemiset terapiat ilmoittautumisen yhteydessä.
Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä tai rajoitettua kenttäsädehoitoa neljän viikon aikana ennen ilmoittautumista, kunhan niihin liittyvät merkittävät elintoksisuus ovat toipuneet asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.
- Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
- Haluan allekirjoittaa kestävän valtakirjan.
- Koehenkilöt on rekisteröitävä samanaikaisesti NCI-SB-solukeräysprotokollaan 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
POISTAMISKRITEERIT:
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
- Samanaikainen systeeminen steroidihoito.
- Aktiiviset systeemiset infektiot, jotka vaativat infektionvastaista hoitoa, hyytymishäiriöt tai muut aktiiviset tai kompensoimattomat vakavat sairaudet.
- Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).
- Merkittävien elinten autoimmuunisairaushistoria.
- Samanaikaiset opportunistiset infektiot (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. Potilaat, joiden immuunikyky on heikentynyt, voivat olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille).
- Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio syklofosfamidille, fludarabiinille tai aldesleukiinille.
- Aiempi sepelvaltimon revaskularisaatio tai iskeemiset oireet.
- Tietyillä potilailla, joilla on kliininen historia, joka vaatii sydämen arviointia: viimeinen tunnettu LVEF on pienempi tai yhtä suuri kuin 45 %.
- Valituille potilaille, joilla on kliininen historia, joka on vaatinut keuhkoarvioinnin: tunnettu FEV1 on pienempi tai yhtä suuri kuin 50 % ennustettu.
- Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 1 / Vaihe I
Ei-myeloablatiivinen, lymfaattia heikentävä preparatiivinen hoito-ohjelma syklofosfamidilla ja fludarabiinilla + kasvavia annoksia anti-hCD70 CAR-transdusoitua PBL:tä + suuriannoksinen aldesleukiini
|
Vaihe I, päivät -7 ja -6: Annostaso 1: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 2: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 3: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 4: 15 mg/kg /vrk x 2 vrk IV Annostaso 5: 30 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 6: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Vaihe II, päivät -7 ja -6: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Vaihe I, päivät -7 - -5: Annostaso 1: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB Annostaso 2: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB Annostaso 3: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB-annostaso 4: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB-annostaso 5: 25 mg/m(2)/vrk x 5 vrk IVPB-annostaso 6: 25 mg/m(2)/vrk x 5 päivää IVPB Vaihe II, päivät -7 - -3: 25 mg/m(2)/päivä x 5 päivää IVPB
Aldeskeukiini 720 000 IU/kg IV (kokonaispainon perusteella) 15 minuutin aikana noin 8 tunnin välein alkaen 24 tunnin sisällä soluinfuusion jälkeen ja jatkuen enintään 3 päivää (enintään 9 annosta).
Päivä 0: Solut infusoidaan suonensisäisesti potilaan hoitoyksikköön 20–30 minuutin aikana (2–5 päivää viimeisen fludarabiiniannoksen jälkeen).
|
|
Kokeellinen: 2/Vaihe II
Ei-myeloablatiivinen, lymfaattia heikentävä preparatiivinen hoito-ohjelma syklofosfamidilla ja fludarabiinilla + anti-hCD70 CAR-transdusoidun PBL:n MTD + suuriannoksinen aldesleukiini
|
Vaihe I, päivät -7 ja -6: Annostaso 1: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 2: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 3: 15 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 4: 15 mg/kg /vrk x 2 vrk IV Annostaso 5: 30 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Annostaso 6: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Vaihe II, päivät -7 ja -6: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk IV Vaihe I, päivät -7 - -5: Annostaso 1: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB Annostaso 2: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB Annostaso 3: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB-annostaso 4: 25 mg/m(2)/vrk x 3 vrk IVPB-annostaso 5: 25 mg/m(2)/vrk x 5 vrk IVPB-annostaso 6: 25 mg/m(2)/vrk x 5 päivää IVPB Vaihe II, päivät -7 - -3: 25 mg/m(2)/päivä x 5 päivää IVPB
Aldeskeukiini 720 000 IU/kg IV (kokonaispainon perusteella) 15 minuutin aikana noin 8 tunnin välein alkaen 24 tunnin sisällä soluinfuusion jälkeen ja jatkuen enintään 3 päivää (enintään 9 annosta).
Päivä 0: Solut infusoidaan suonensisäisesti potilaan hoitoyksikköön 20–30 minuutin aikana (2–5 päivää viimeisen fludarabiiniannoksen jälkeen).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus
Aikaikkuna: Soluinfuusion ajankohdasta kahteen viikkoon soluinfuusion jälkeen
|
Toksisuuden aste ja tyyppi annostasoa kohden; osa potilaista, jotka kokevat DLT:n tietyllä annostasolla, sekä kunkin DLT-tyypin lukumäärä ja aste
|
Soluinfuusion ajankohdasta kahteen viikkoon soluinfuusion jälkeen
|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: 6 viikkoa ja 12 viikkoa solutuotteen annon jälkeen, sitten 3 kuukauden välein x3, sitten 6 kuukauden välein x 2 vuotta, sitten PI:n harkinnan mukaan
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on kliininen vaste (PR+CR) hoitoon (objektiivinen kasvaimen regressio)
|
6 viikkoa ja 12 viikkoa solutuotteen annon jälkeen, sitten 3 kuukauden välein x3, sitten 6 kuukauden välein x 2 vuotta, sitten PI:n harkinnan mukaan
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus
Aikaikkuna: 6 viikkoa (plus tai miinus 2 viikkoa) solutuotteen annon jälkeen
|
Kaikki haittatapahtumat sekä niiden esiintymistiheys ja vakavuus
|
6 viikkoa (plus tai miinus 2 viikkoa) solutuotteen annon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: James C Yang, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Diegmann J, Junker K, Gerstmayer B, Bosio A, Hindermann W, Rosenhahn J, von Eggeling F. Identification of CD70 as a diagnostic biomarker for clear cell renal cell carcinoma by gene expression profiling, real-time RT-PCR and immunohistochemistry. Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1794-801. doi: 10.1016/j.ejca.2005.05.005.
- Jilaveanu LB, Sznol J, Aziz SA, Duchen D, Kluger HM, Camp RL. CD70 expression patterns in renal cell carcinoma. Hum Pathol. 2012 Sep;43(9):1394-9. doi: 10.1016/j.humpath.2011.10.014. Epub 2012 Mar 7.
- Bowman MR, Crimmins MA, Yetz-Aldape J, Kriz R, Kelleher K, Herrmann S. The cloning of CD70 and its identification as the ligand for CD27. J Immunol. 1994 Feb 15;152(4):1756-61.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Urologiset kasvaimet
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Adenokarsinooma
- Karsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Munuaisten kasvaimet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Urogenitaaliset sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Karsinooma, munuaissolut
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Aldesleukin
- Syklofosfamidi
- Fludarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 160131
- 16-C-0131
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Syklofosfamidi
-
Fondazione MichelangeloHoffmann-La RocheAktiivinen, ei rekrytointiInvasiivinen rintasyöpäEspanja, Italia, Saksa, Itävalta