Administración de linfocitos de sangre periférica transducidos con un receptor de antígeno quimérico de unión a CD70 a personas con cánceres que expresan CD70
Un estudio de fase I/II que administra linfocitos de sangre periférica transducidos con un receptor de antígeno quimérico de unión a CD70 a pacientes con cánceres que expresan CD70
Antecedentes:
En una nueva terapia contra el cáncer, los investigadores toman la sangre de una persona, seleccionan un determinado glóbulo blanco para crecer en el laboratorio y luego cambian los genes de estas células usando un virus. Luego, las células se devuelven a la persona. Esto se llama transferencia de genes. Para este estudio, los investigadores modificarán los glóbulos blancos de la persona con anti-CD70.
Objetivos:
Para ver si una transferencia de genes con células anti-CD70 puede reducir los tumores de manera segura y asegurarse de que el tratamiento sea seguro.
Elegibilidad:
Adultos mayores de 18 años diagnosticados con cáncer que tiene el cáncer que expresa CD70.
Diseño:
Los participantes serán evaluados con historial médico, examen físico, escaneos y otras pruebas. Pueden ser admitidos en el hospital. Se realizará leucaféresis. Para ello, se extrae sangre a través de una aguja en el brazo. Una máquina separa los glóbulos blancos. El resto de la sangre se devuelve a través de una aguja en el otro brazo.
A los participantes elegibles se les colocará un catéter intravenoso en la parte superior del pecho. Durante varios días, recibirán medicamentos de quimioterapia y células anti-CD70. Se recuperarán en el hospital.
Los participantes tomarán un antibiótico durante 6 meses después del tratamiento. Repetirán la leucoaféresis.
Los participantes visitarán la clínica cada 1 a 3 meses durante el primer año después del tratamiento, cada 6 meses durante el segundo año y luego según lo determine su médico. Las visitas de seguimiento tomarán de 1 a 2 días. En cada visita, los participantes se someterán a pruebas de laboratorio, estudios por imágenes y un examen físico.
A lo largo del estudio, se extraerá sangre y los participantes se someterán a muchas pruebas para determinar el tamaño y la extensión de su tumor y el impacto del tratamiento.
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Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
- Generamos un receptor de antígeno quimérico (CAR) que se acopla a CD70 utilizando su ligando natural CD27, como resto de unión. La transducción de linfocitos de sangre periférica (PBL) con este CAR transmite el reconocimiento independiente del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de las células diana que expresan CD70, que incluyen el carcinoma de células renales y otros cánceres.
- En cocultivos con células diana CD70+, las células T transducidas con CAR anti-hCD70 secretan cantidades significativas de IFN-gamma con alta especificidad.
Objetivos:
Objetivos principales:
- Fase I: Determinar la seguridad de administrar PBL transducidos con CAR anti-hCD70 junto con linfodepleción preparativa y altas dosis de interleucina-2 (IL-2; aldesleucina).
- Fase II: determinar si el PBL transducido con CAR anti-hCD70 puede mediar en la regresión de los tumores que expresan CD70.
Elegibilidad:
Los pacientes deben ser/tener:
--Cáncer que expresa CD70 metastásico o no resecable que ha progresado después de la terapia estándar
Los pacientes pueden no tener:
- Alergias o hipersensibilidades a dosis altas de aldesleucina, ciclofosfamida o fludarabina.
Diseño:
- Este es un estudio de centro único de fase I/II de PBL transducido con CAR anti-hCD70 en pacientes con cáncer medible e irresecable que expresa CD70.
- Las PBMC obtenidas por leucaféresis se cultivarán en presencia de anti-CD3 (OKT3) y aldesleukina para estimular el crecimiento de células T.
- La transducción se inicia mediante la exposición de estas células al sobrenadante del vector retroviral que contiene virus incompetente para la replicación que codifica el CAR anti-hCD70.
- Todos los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo y linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina.
- El día 0, los pacientes recibirán PBL transducidos con CAR anti-hCD70 y luego comenzarán con dosis altas de aldesleucina.
- Se realizará una evaluación completa de las lesiones aproximadamente 6 semanas (más o menos dos semanas) después del tratamiento.
- El estudio se llevará a cabo usando un diseño óptimo de Fase I/II, con dos cohortes separadas para el componente de Fase II: Cohorte 2a, pacientes con carcinoma de células renales (RCC) de células claras que expresan CD70, y Cohorte 2b, pacientes con un CD70- que expresa malignidad no RCC (sólo tumores sólidos).
- Puede ser necesario un total de hasta 124 pacientes; aproximadamente 38 pacientes en la parte de la Fase I del estudio y 43 (41, más una asignación de hasta 2 no evaluables) pacientes en cada cohorte de la parte de la Fase II del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
- Número de teléfono: (866) 820-4505
- Correo electrónico: irc@nih.gov
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
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Contacto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
- Número de teléfono: 866-820-4505
- Correo electrónico: irc@nih.gov
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Para la Fase I: cáncer no resecable evaluable que expresa CD70 evaluado mediante inmunohistoquímica del tejido resecado (más o igual a 2+ CD70 positivo en más de o igual al 50 % de las células cancerosas, o más de o igual a 1+ CD70 positivo en mayor o igual al 75% de las células cancerosas).
- Para la Fase II: Mensurable (según los criterios RECIST v1.1), cáncer no resecable que expresa CD70 según lo evaluado por inmunohistoquímica del tejido resecado (mayor o igual a 2+ CD70 positivo en mayor o igual al 50 % de las células cancerosas, o mayor que o igual a 1+ CD70 positivo en más o igual al 75% de las células cancerosas).
- Confirmación del diagnóstico de cáncer por el Laboratorio de Patología del NCI.
- Los pacientes deben haber recibido previamente al menos una terapia estándar para su cáncer (si está disponible) y no haber respondido (enfermedad progresiva) o haber recidivado.
- Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales menores o iguales a 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
- Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
- Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1
- Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores al tratamiento.
- Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a someterse a una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento sobre el feto.
Serología
- Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, ser menos sensibles al tratamiento experimental.
tratamiento y más susceptibles a sus toxicidades.)
Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
-Hematología
- ANC superior a 1000/mm(3) sin el apoyo de filgrastim
- WBC mayor o igual a 2500/mm(3)
- Recuento de plaquetas mayor o igual a 80.000/mm(3)
Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.
-Química
- ALT/AST en suero inferior o igual a 5,0 veces el ULN
- Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dL
Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dL.
- Los pacientes deben haber completado cualquier terapia sistémica previa en el momento de la inscripción.
Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia de campo limitado dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, siempre que las toxicidades de órganos principales relacionadas se hayan recuperado a grado 1 o menos.
- Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
- Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
- Los sujetos deben estar inscritos conjuntamente en el protocolo de recolección de células 03-C-0277 del NCI-SB (Cosecha de células y preparación para protocolos de terapia celular adoptiva de la rama de cirugía).
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
- Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
- Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
- Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
- Antecedentes de enfermedad autoinmune de órganos importantes.
- Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleukina.
- Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
- Para pacientes seleccionados con un historial clínico que motivó una evaluación cardíaca: última FEVI conocida menor o igual al 45%.
- Para pacientes seleccionados con antecedentes clínicos que requieren una evaluación pulmonar: FEV1 conocido menor o igual al 50 % del valor teórico.
- Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 1/Fase I
Régimen preparatorio no mieloablativo, linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina + dosis crecientes de PBL transducido con CAR anti-hCD70 + dosis altas de aldesleukina
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Para la Fase I, Días -7 y -6: Nivel de dosis 1: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 2: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 3: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 4: 15 mg/kg /día x 2 días IV Nivel de dosis 5: 30 mg/kg/día x 2 días IV Nivel de dosis 6: 60 mg/kg/día x 2 días IV Para la Fase II, Días -7 y -6: 60 mg/kg/día x 2 días IV Para la Fase I, Días -7 a -5: Nivel de dosis 1: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 2: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 3: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 4: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 5: 25 mg/m(2)/día x 5 días Nivel de dosis IVPB 6: 25 mg/m(2)/día x 5 días IVPB Para la Fase II, Días -7 a -3: 25 mg/m(2)/día x 5 días IVPB
Aldeskeukin 720.000 UI/kg IV (basado en el peso corporal total) durante 15 minutos aproximadamente cada 8 horas comenzando dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células y continuando hasta 3 días (máximo 9 dosis).
Día 0: las células se infundirán por vía intravenosa en la Unidad de Atención al Paciente durante 20-30 minutos (2-5 días después de la última dosis de fludarabina).
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Experimental: 2/Fase II
Régimen preparatorio no mieloablativo, linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina + MTD de PBL transducido con CAR anti-hCD70 + dosis alta de aldesleukina
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Para la Fase I, Días -7 y -6: Nivel de dosis 1: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 2: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 3: 15 mg/kg/día x 2 días Nivel de dosis IV 4: 15 mg/kg /día x 2 días IV Nivel de dosis 5: 30 mg/kg/día x 2 días IV Nivel de dosis 6: 60 mg/kg/día x 2 días IV Para la Fase II, Días -7 y -6: 60 mg/kg/día x 2 días IV Para la Fase I, Días -7 a -5: Nivel de dosis 1: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 2: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 3: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 4: 25 mg/m(2)/día x 3 días Nivel de dosis IVPB 5: 25 mg/m(2)/día x 5 días Nivel de dosis IVPB 6: 25 mg/m(2)/día x 5 días IVPB Para la Fase II, Días -7 a -3: 25 mg/m(2)/día x 5 días IVPB
Aldeskeukin 720.000 UI/kg IV (basado en el peso corporal total) durante 15 minutos aproximadamente cada 8 horas comenzando dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células y continuando hasta 3 días (máximo 9 dosis).
Día 0: las células se infundirán por vía intravenosa en la Unidad de Atención al Paciente durante 20-30 minutos (2-5 días después de la última dosis de fludarabina).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia y gravedad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión de células hasta dos semanas después de la infusión de células
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Grado y tipo de toxicidad por nivel de dosis; fracción de pacientes que experimentan una DLT a un nivel de dosis dado, y número y grado de cada tipo de DLT
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Desde el momento de la infusión de células hasta dos semanas después de la infusión de células
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 6 semanas y 12 semanas después de la administración del producto celular, luego cada 3 meses x 3, luego cada 6 meses x 2 años, luego a discreción del PI
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Porcentaje de pacientes que tienen respuesta clínica (RP+RC) al tratamiento (regresión tumoral objetiva)
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6 semanas y 12 semanas después de la administración del producto celular, luego cada 3 meses x 3, luego cada 6 meses x 2 años, luego a discreción del PI
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia y gravedad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 6 semanas (más o menos 2 semanas) después de la administración del producto celular
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Agregado de todos los eventos adversos, así como su frecuencia y gravedad
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6 semanas (más o menos 2 semanas) después de la administración del producto celular
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: James C Yang, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Diegmann J, Junker K, Gerstmayer B, Bosio A, Hindermann W, Rosenhahn J, von Eggeling F. Identification of CD70 as a diagnostic biomarker for clear cell renal cell carcinoma by gene expression profiling, real-time RT-PCR and immunohistochemistry. Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1794-801. doi: 10.1016/j.ejca.2005.05.005.
- Jilaveanu LB, Sznol J, Aziz SA, Duchen D, Kluger HM, Camp RL. CD70 expression patterns in renal cell carcinoma. Hum Pathol. 2012 Sep;43(9):1394-9. doi: 10.1016/j.humpath.2011.10.014. Epub 2012 Mar 7.
- Bowman MR, Crimmins MA, Yetz-Aldape J, Kriz R, Kelleher K, Herrmann S. The cloning of CD70 and its identification as the ligand for CD27. J Immunol. 1994 Feb 15;152(4):1756-61.
Enlaces Útiles
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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- Melanoma
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- aldesleucina
Otros números de identificación del estudio
- 160131
- 16-C-0131
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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