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尼达尼布联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的研究

2018年7月9日 更新者：Francisco Robert,MD、University of Alabama at Birmingham

尼达尼布联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的 I 期剂量递增研究

血管生成，即新血管的发育，在许多实体器官恶性肿瘤的疾病发展和肿瘤生长中起着重要作用。 贝伐珠单抗是第一种被批准用于治疗实体瘤的抗血管生成药物，并且已在多种肿瘤类型中显示出有利的活性。 然而，贝伐珠单抗的反应通常是短暂的，因为肿瘤具有绕过常规途径转而寻找补救途径的操纵能力。

尼达尼布已在非鳞状非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌和肾细胞癌中显示出抗肿瘤活性。 Bevacizumab 和 Nintedanib 的组合被提议用于靶向肿瘤的操作过程以产生血管生成的替代途径，从而产生延缓肿瘤生长的潜在益处。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项关于尼达尼布联合标准剂量贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的开放标签 I 期剂量递增研究，其中贝伐珠单抗有适应症。 主要终点将是药物组合的安全性和耐受性，以及确定尼达尼布与标准剂量贝伐珠单抗联合使用的推荐 II 期剂量。

前三名患者将在每三周周期的第一天每天接受尼达尼布加贝伐珠单抗治疗。 如果没有剂量限制性毒性，那么另外三名患者将接受相同药物治疗，但尼达尼布的剂量略高。 最后，第三组三名患者将接受更高水平的给药。 一旦达到 Nintedanib 的最大耐受剂量，另外 6 名患者将以该剂量与 Bevacizumab 联合治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

21

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35294
        • University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

19年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 年龄 >18
  2. 贝伐珠单抗适应症的经组织学证实的晚期或转移性实体癌：肾细胞癌、结直肠腺癌、非鳞状非小细胞肺癌、铂类难治性卵巢癌、宫颈癌。
  3. 预期寿命至少3个月
  4. ECOG 体能状态评分 0-1
  5. 至少对转移性疾病进行一线全身治疗后进展
  6. 根据 RECIST 标准或评估主要判断标准的任何其他基线先决条件，至少有一个可测量的病变。
  7. 在进入研究之前签署并注明日期的书面知情同意书
  8. 解决先前癌症治疗导致的所有急性不良事件至 NCI CTCAE 等级小于/等于 1 或基线（脱发除外）

  9. 符合以下标准的适当器官功能

    • AST/ALT ≤ 2.5x 正常上限 (ULN) 在肝转移的情况下或 AST/ALT ≤ 1.5 x ULN 在无肝转移的患者中
    • 无论是否有肝转移，血清总胆红素均在正常范围内
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500
    • 血小板 > 100k 在过去 28 天内没有输血支持
    • 血红蛋白 > 9.0 在过去 28 天内没有输血支持
    • 血清肌酐 < 1.5x ULN
    • 凝血酶原时间/INR 和部分凝血活酶时间在正常范围内
    • 尿液分析 ≤ 1+ 蛋白质
  10. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

排除标准：

  1. 允许先前使用贝伐单抗治疗，但排除在先前贝伐单抗治疗期间出现严重剂量限制性毒性的患者
  2. 既往接受尼达尼布 (BIBF1120) 治疗。 已知对尼达尼布、花生或大豆或任何其他试验药物、其赋形剂或造影剂过敏
  3. 在用试验药物治疗前的过去 4 周内接受过化学疗法、激素疗法、放射疗法（大脑和四肢除外）或免疫疗法或单克隆抗体疗法或小分子酪氨酸激酶抑制剂疗法。
  4. 在基线成像前的过去 3 个月内对靶病灶进行过放射治疗
  5. 先前化疗和/或放疗的临床相关治疗相关毒性持续存在
  6. 脑受累于癌症、脊髓压迫、癌性脑膜炎的病史，或脑或软脑膜疾病的新证据。 如果病灶得到充分治疗且处于非活动状态，患者无症状且至少 28 天未使用类固醇，则允许患有受过辐射或切除的脑病灶的患者。
  7. 软脑膜病
  8. 位于中心的肿瘤具有局部侵犯主要血管的影像学证据
  9. 在治疗开始前的过去 4 周内或与试验同时进行的其他研究药物治疗或另一项临床试验中的治疗
  10. 治疗性抗凝（低剂量肝素和/或肝素冲洗除外，因为需要维持体内静脉装置）或抗血小板治疗（乙酰水杨酸<325mg/天的低剂量治疗除外。
  11. 在研究治疗开始前的过去 4 周内有重大损伤和/或手术且伤口愈合不完全和/或计划在治疗研究期间进行手术。
  12. 过去 6 个月内有临床意义的出血或血栓栓塞事件史。
  13. 已知的出血或血栓形成的遗传倾向
  14. 重大心血管疾病（即 未控制的高血压、不稳定型心绞痛、研究治疗开始前 6 个月内的梗塞病史、充血性心力衰竭>纽约心脏协会 II、严重心律失常、心包积液）
  15. 蛋白尿 CTCAE 2 级或更高
  16. 肌酐 >1.5 ULN 或 GFR <45 毫升/分钟
  17. 肝功能：总胆红素超出正常范围；无肝转移的患者 ALT 或 AST >2.5 ULN。 对于肝转移患者：总胆红素超出正常范围，ALT 或 AST >5 x ULN
  18. 凝血参数：国际标准化比值 (INR) >2，凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) > 机构 ULN 偏差的 50%
  19. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1500/ml，血小板 <100,000/ml，血红蛋白 <9.0 g/dl
  20. 过去 5 年内除基底细胞皮肤癌或宫颈原位癌外的其他恶性肿瘤
  21. 活动性严重感染，尤其是在需要全身抗生素或抗微生物治疗时
  22. 活动性或慢性丙型和/或乙型肝炎感染
  23. 会干扰研究药物吸收的胃肠道疾病或异常
  24. 严重疾病或伴随的非肿瘤疾病，如神经、精神、传染病或活动性溃疡（胃肠道、皮肤）或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，并由研究者判断会使患者不适合参加研究。
  25. 性活跃且不愿使用医学上可接受的避孕方法（例如避孕药）的患者 例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、一些宫内节育器或参与女性的输精管切除伴侣、参与男性的避孕套）在试验期间和积极治疗结束后至少三个月。
  26. 怀孕或哺乳。 女性患者在开始研究治疗之前必须进行阴性妊娠试验（尿液或血清中的 β-HCG 试验），并且必须同意在研究期间和末次服用尼达尼布后三个月内使用有效的避孕措施。
  27. 心理、家庭、社会学或地理因素可能妨碍遵守研究方案和后续计划
  28. 酗酒或滥用药物
  29. 研究治疗后 7 天内进行小型外科手术，例如 Mediport 放置或核心活检
  30. 在过去 6 个月内中风、短暂性脑缺血发作、动脉栓塞、经皮腔内冠状动脉成形术 (PTCA) 或冠状动脉旁路移植术 (CABG)
  31. 开始研究治疗后 6 个月内有肺出血或咯血史
  32. 研究治疗开始后 28 天内有开放性伤口或未愈合的骨折
  33. 已知的 HIV 或 AIDS 相关疾病

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：尼达尼布 150 毫克 + 贝伐珠单抗 15 毫克/千克

研究中的前三名患者将接受每天两次口服 150 mg 尼达尼布，并在每三周周期的第一天静脉注射 15 mg/kg 贝伐珠单抗。

如果在第一个队列中出现一个剂量限制性毒性，那么将以相同的起始剂量治疗另外三名患者，并在第二个周期后评估毒性。 如果两名或更多患者出现剂量限制性毒性，则剂量递增将结束并达到最大耐受剂量。
药品：尼达尼布
尼达尼布将以 150 毫克或 200 毫克的剂量每天给药两次。
其他名称：
  • BIBF1120
药品：贝伐单抗
贝伐单抗将以 15 mg/kg 的剂量给药
其他名称：
  • 阿瓦斯汀
实验性的：尼达尼布 200 毫克 + 贝伐珠单抗 15 毫克/千克
如果没有患者出现剂量限制性毒性，那么另外三名患者将接受每日两次口服 200 mg 尼达尼布治疗，并在每三周周期的第一天静脉注射 15 mg/kg 贝伐珠单抗。
药品：尼达尼布
尼达尼布将以 150 毫克或 200 毫克的剂量每天给药两次。
其他名称：
  • BIBF1120
药品：贝伐单抗
贝伐单抗将以 15 mg/kg 的剂量给药
其他名称：
  • 阿瓦斯汀

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
将不良事件作为安全性和耐受性衡量标准的参与者人数
大体时间：研究药物的初始剂量直至最后一次给药后 4 周或直至死亡，以先发生者为准
不良事件报告将按照国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.0 版进行分级。
研究药物的初始剂量直至最后一次给药后 4 周或直至死亡，以先发生者为准
尼达尼布的最大耐受剂量
大体时间：长达三年的基准
产生可接受的毒性水平的最大药物剂量。
长达三年的基准

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
客观肿瘤缓解率
大体时间：长达 100 周
将使用实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 提出的新国际标准评估反应。
长达 100 周
无进展生存期
大体时间：长达三年的基准
无进展生存期定义为从治疗开始到首次记录到肿瘤进展的持续时间。 将使用 Kaplan-Meier 估计。
长达三年的基准
血管内皮生长因子 (VEGF) 的血浆水平
大体时间：长达两年的基线
将使用卡方检验和 Spearman 秩相关进行相关分析。 响应者和非响应者之间的差异将利用 Kruskal-Wallis 测试。
长达两年的基线
血小板衍生生长因子 (PDGF) 的血浆水平
大体时间：长达两年的基线
将使用卡方检验和 Spearman 秩相关进行相关分析。 响应者和非响应者之间的差异将利用 Kruskal-Wallis 测试。
长达两年的基线
血管内皮生长因子和受体 (VEGF-R) 的血浆水平
大体时间：长达两年的基线
将使用卡方检验和 Spearman 秩相关进行相关分析。 响应者和非响应者之间的差异将利用 Kruskal-Wallis 测试。
长达两年的基线
磷脂酰肌醇-聚糖生物合成 F 类蛋白 (PIGF) 的血浆水平
大体时间：长达两年的基线
将使用卡方检验和 Spearman 秩相关进行相关分析。 响应者和非响应者之间的差异将利用 Kruskal-Wallis 测试。
长达两年的基线
成纤维细胞生长因子 (FGF) 的血浆水平
大体时间：长达两年的基线
将使用卡方检验和 Spearman 秩相关进行相关分析。 响应者和非响应者之间的差异将利用 Kruskal-Wallis 测试。
长达两年的基线

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Alabama at Birmingham

合作者

Boehringer Ingelheim

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年6月9日

初级完成 (实际的)

2018年4月14日

研究完成 (实际的)

2018年6月14日

研究注册日期

首次提交

2016年7月7日

首先提交符合 QC 标准的

2016年7月13日

首次发布 (估计)

2016年7月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年7月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年7月9日

最后验证

2018年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • F160202011 (UAB 15108)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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