Étude du Nintedanib Plus Bevacizumab dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Âge >18
2. Cancer solide avancé ou métastatique histologiquement prouvé pour lequel le bevacizumab a une indication : carcinome rénal, adénocarcinome colorectal, cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, carcinome ovarien réfractaire au platine, carcinome cervical.
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois
4. Score de statut de performance ECOG 0-1
5. Progression après au moins un traitement systémique de première ligne pour la maladie métastatique
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST ou tout autre prérequis de base pour l'évaluation des critères de jugement principaux.
7. Consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude
8. Résolution de tous les événements indésirables aigus résultant de traitements anticancéreux antérieurs à un grade NCI CTCAE inférieur/égal à 1 ou à la ligne de base (sauf l'alopécie)

9. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants

   • AST/ALT ≤ 2,5x la limite supérieure de la normale (LSN) en cas de métastases hépatiques ou AST/ALT ≤ 1,5 x LSN chez les patients sans métastases hépatiques
   • bilirubine sérique totale dans les limites normales indépendamment des métastases hépatiques
   • nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1500
   • Plaquettes> 100k sans soutien transfusionnel au cours des 28 derniers jours
   • Hémoglobine > 9,0 sans soutien transfusionnel au cours des 28 derniers jours
   • Créatinine sérique < 1,5x LSN
   • Temps de prothrombine/INR et temps de céphaline dans les limites normales
   • Analyse d'urine ≤ 1+ protéine
10. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

Critère d'exclusion:

1. Un traitement antérieur par Bevacizumab est autorisé, mais les patients qui ont subi de graves toxicités limitant la dose lors d'un traitement antérieur par Bevacizumab sont exclus
2. Traitement antérieur avec Nintedanib (BIBF1120). Hypersensibilité connue au nintedanib, à l'arachide ou au soja ou à tout autre médicament à l'essai, à leurs excipients ou aux produits de contraste
3. Chimio, hormone, radio (sauf pour le cerveau et les extrémités) ou immunothérapie ou thérapie avec des anticorps monoclonaux ou de petits inhibiteurs de la tyrosine kinase au cours des 4 dernières semaines avant le traitement avec le médicament à l'essai.
4. Radiothérapie de la lésion cible au cours des 3 derniers mois précédant l'imagerie de base
5. Persistance de la toxicité liée au traitement cliniquement pertinente d'une chimiothérapie et/ou d'une radiothérapie antérieures
6. Antécédents d'atteinte cérébrale avec cancer, compression de la moelle épinière, méningite carcinomateuse ou nouvelle preuve de maladie cérébrale ou leptoméningée. Les patients présentant des lésions cérébrales irradiées ou réséquées sont autorisés à condition que les lésions soient entièrement traitées et inactives, que les patients soient asymptomatiques et qu'aucun stéroïde n'ait été utilisé pendant au moins 28 jours.
7. Maladie leptoméningée
8. Tumeurs situées au centre avec des preuves radiographiques d'invasion locale des principaux vaisseaux sanguins
9. Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux ou traitement dans un autre essai clinique au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement ou en même temps que l'essai
10. Anticoagulation thérapeutique (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour l'entretien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou traitement antiplaquettaire (sauf pour le traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique <325 mg par jour).
11. Blessures majeures et/ou chirurgie au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement à l'étude avec cicatrisation incomplète et/ou chirurgie planifiée pendant la période d'étude sous traitement.
12. Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois.
13. Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose
14. Maladies cardiovasculaires importantes (c.-à-d. hypertension non contrôlée, angor instable, antécédents d'infarctus au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude, insuffisance cardiaque congestive > New York Heart Association II, arythmie cardiaque grave, épanchement péricardique)
15. Protéinurie CTCAE grade 2 ou supérieur
16. Créatinine > 1,5 LSN ou DFG < 45 ml/min
17. Fonction hépatique : bilirubine totale en dehors des limites normales ; ALT ou AST > 2,5 LSN chez les patients sans métastases hépatiques. Pour les patients présentant des métastases hépatiques : bilirubine totale en dehors des limites normales, ALT ou AST > 5 x LSN
18. Paramètres de coagulation : rapport normalisé international (INR) > 2, temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 50 % de l'écart de la LSN institutionnelle
19. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/ml, plaquettes < 100 000/ml, hémoglobine < 9,0 g/dl
20. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années autres que le cancer basocellulaire de la peau ou le carcinome in situ du col de l'utérus
21. Infections graves actives, en particulier si elles nécessitent une antibiothérapie systémique ou un traitement antimicrobien
22. Infection active ou chronique par l'hépatite C et/ou B
23. Troubles gastro-intestinaux ou anomalies qui interféreraient avec l'absorption du médicament à l'étude
24. Maladie grave ou maladie non oncologique concomitante telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique, infectieuse ou des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et au jugement de l'investigateur rendrait le patient inapte à participer à l'étude.
25. Les patients qui sont sexuellement actifs et qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (par ex. tels que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins ou un partenaire vasectomisé pour les femmes participantes, les préservatifs pour les hommes participants) pendant l'essai et pendant au moins trois mois après la fin du traitement actif.
26. Grossesse ou allaitement. Les patientes doivent avoir un test de grossesse négatif (test β-HCG dans l'urine ou le sérum) avant de commencer le traitement de l'étude et doivent être d'accord avec l'utilisation d'une contraception efficace pendant l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose de Nintedanib.
27. Facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
28. Abus actif d'alcool ou de drogues
29. Interventions chirurgicales mineures telles que la mise en place de Mediport ou des biopsies au trocart dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude
30. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie artérielle, angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) ou pontage aortocoronarien (CABG) au cours des 6 derniers mois
31. Antécédents d'hémorragie pulmonaire ou d'hémoptysie dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude
32. Plaies ouvertes ou fractures non cicatrisées dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude
33. Maladie connue liée au VIH ou au SIDA