Studio di Nintedanib Plus Bevacizumab nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età >18
2. Carcinoma solido avanzato o metastatico istologicamente provato per il quale Bevacizumab ha un'indicazione: carcinoma a cellule renali, adenocarcinoma colorettale, carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, carcinoma ovarico refrattario al platino, carcinoma cervicale.
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
4. Punteggio del performance status ECOG 0-1
5. Progressione dopo almeno la terapia sistemica di prima linea per la malattia metastatica
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST o qualsiasi altro prerequisito di base per la valutazione dei principali criteri di giudizio.
7. Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio
8. Risoluzione di tutti gli eventi avversi acuti derivanti da precedenti terapie antitumorali al grado NCI CTCAE inferiore/uguale a 1 o al basale (eccetto l'alopecia)

9. Adeguata funzione d'organo come definita dai seguenti criteri

   • AST/ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in caso di metastasi epatiche o AST/ALT ≤ 1,5 volte ULN in pazienti senza metastasi epatiche
   • bilirubina sierica totale entro limiti normali indipendentemente dalle metastasi epatiche
   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500
   • Piastrine > 100k senza supporto trasfusionale negli ultimi 28 giorni
   • Emoglobina > 9,0 senza supporto trasfusionale negli ultimi 28 giorni
   • Creatinina sierica < 1,5x ULN
   • Tempo di protrombina/INR e tempo di tromboplastina parziale entro limiti normali
   • Analisi delle urine ≤ 1+ proteine
10. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

1. È consentita una precedente terapia con Bevacizumab, ma sono esclusi i pazienti che hanno manifestato gravi tossicità dose-limitanti durante una precedente terapia con Bevacizumab
2. Precedente trattamento con Nintedanib (BIBF1120). Ipersensibilità nota a nintedanib, arachidi o soia o qualsiasi altro farmaco sperimentale, ai loro eccipienti o ai mezzi di contrasto
3. Chemioterapia, ormoni, radioterapia (ad eccezione del cervello e delle estremità) o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosin-chinasi nelle ultime 4 settimane prima del trattamento con il farmaco sperimentale.
4. Radioterapia alla lesione target negli ultimi 3 mesi prima dell'imaging basale
5. Persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente chemio e/o radioterapia
6. Storia di coinvolgimento cerebrale con cancro, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o nuova evidenza di malattia cerebrale o leptomeningea. I pazienti con lesioni cerebrali irradiate o resecate sono consentiti a condizione che le lesioni siano completamente trattate e inattive, i pazienti siano asintomatici e non siano stati utilizzati steroidi per almeno 28 giorni.
7. Malattia leptomeningea
8. Tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale dei principali vasi sanguigni
9. Trattamento con altri farmaci sperimentali o trattamento in un altro studio clinico nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con lo studio
10. Anticoagulazione terapeutica (eccetto eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (eccetto per terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico <325 mg al giorno.
11. Lesioni gravi e/o interventi chirurgici nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio in trattamento.
12. Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi.
13. Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi
14. Malattie cardiovascolari significative (es. ipertensione incontrollata, angina instabile, storia di infarto negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia > New York Heart Association II, grave aritmia cardiaca, versamento pericardico)
15. Proteinuria di grado 2 CTCAE o superiore
16. Creatinina >1,5 ULN o GFR <45 ml/min
17. Funzionalità epatica: bilirubina totale al di fuori dei limiti normali; ALT o AST >2,5 ULN nei pazienti senza metastasi epatiche. Per i pazienti con metastasi epatiche: bilirubina totale al di fuori dei limiti normali, ALT o AST >5 x ULN
18. Parametri della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) >2, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) >50% della deviazione dell'ULN istituzionale
19. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1500/ml, piastrine <100.000/ml, emoglobina <9,0 g/dl
20. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni diversi dal carcinoma basocellulare della pelle o dal carcinoma in situ della cervice
21. Infezioni gravi attive in particolare se richiedono una terapia antibiotica o antimicrobica sistemica
22. Infezione attiva o cronica da epatite C e/o B
23. Disturbi gastrointestinali o anomalie che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
24. Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e a giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
25. Pazienti sessualmente attivi e riluttanti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad es. come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini o partner vasectomizzati per le femmine partecipanti, preservativi per i maschi partecipanti) durante lo studio e per almeno tre mesi dopo la fine della terapia attiva.
26. Gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo (test β-HCG nelle urine o nel siero) prima di iniziare il trattamento in studio e devono accettare l'uso di contraccettivi efficaci durante lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose di Nintedanib.
27. Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
28. Abuso attivo di alcol o droghe
29. Procedure chirurgiche minori come posizionamento di Mediport o biopsie del nucleo entro 7 giorni dal trattamento in studio
30. Ictus, attacco ischemico transitorio, embolia arteriosa, angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o bypass coronarico (CABG) negli ultimi 6 mesi
31. Storia di emorragia polmonare o emottisi entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio
32. Ferite aperte o fratture non cicatrizzate entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio
33. Malattia nota correlata all'HIV o all'AIDS