Estudio de nintedanib más bevacizumab en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad >18
2. Cáncer sólido avanzado o metastásico comprobado histológicamente para el que Bevacizumab tiene indicación: carcinoma de células renales, adenocarcinoma colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, carcinoma de ovario refractario al platino, carcinoma de cuello uterino.
3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
4. Puntuación del estado funcional ECOG 0-1
5. Progresión después de al menos una terapia sistémica de primera línea para la enfermedad metastásica
6. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST o cualquier otro requisito previo de referencia para la evaluación de los criterios principales de juicio.
7. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio
8. Resolución de todos los eventos adversos agudos resultantes de terapias previas contra el cáncer al grado NCI CTCAE menor o igual a 1 o al valor inicial (excepto alopecia)

9. Función adecuada del órgano según lo definido por los siguientes criterios

   • AST/ALT ≤ 2,5x límite superior de la normalidad (LSN) en el caso de metástasis hepáticas o AST/ALT ≤ 1,5x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas
   • bilirrubina sérica total dentro de los límites normales independientemente de las metástasis hepáticas
   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500
   • Plaquetas > 100k sin soporte transfusional en los últimos 28 días
   • Hemoglobina > 9,0 sin apoyo transfusional en los últimos 28 días
   • Creatinina sérica < 1,5x LSN
   • Tiempo de protrombina/INR y tiempo de tromboplastina parcial dentro de los límites normales
   • Análisis de orina ≤ 1+ proteína
10. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Se permite la terapia previa con Bevacizumab, pero se excluyen los pacientes que experimentaron toxicidades graves que limitan la dosis mientras recibían una terapia previa con Bevacizumab.
2. Tratamiento previo con Nintedanib (BIBF1120). Hipersensibilidad conocida a Nintedanib, cacahuete o soja o cualquier otro fármaco del ensayo, sus excipientes o medios de contraste
3. Quimioterapia, hormonas, radioterapia (excepto para el cerebro y las extremidades) o inmunoterapia o terapia con anticuerpos monoclonales o pequeños inhibidores de la tirosina quinasa en las últimas 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del ensayo.
4. Radioterapia a la lesión objetivo en los últimos 3 meses antes de la imagen inicial
5. Persistencia de toxicidad clínicamente relevante relacionada con la terapia de quimioterapia y/o radioterapia previa
6. Antecedentes de compromiso cerebral con cáncer, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea. Se permiten pacientes con lesiones cerebrales irradiadas o resecadas siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, los pacientes estén asintomáticos y no se hayan usado esteroides durante al menos 28 días.
7. Enfermedad leptomeníngea
8. Tumores de ubicación central con evidencia radiográfica de invasión local de los principales vasos sanguíneos
9. Tratamiento con otros fármacos en investigación o tratamiento en otro ensayo clínico en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia o concomitantemente con el ensayo
10. Anticoagulación terapéutica (excepto dosis bajas de heparina y/o lavado con heparina según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para la terapia de dosis bajas con ácido acetilsalicílico <325 mg por día.
11. Lesiones importantes y/o cirugía en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de estudio en tratamiento.
12. Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
13. Predisposición hereditaria conocida a hemorragia o trombosis
14. Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva > New York Heart Association II, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico)
15. Proteinuria CTCAE grado 2 o mayor
16. Creatinina >1,5 LSN o TFG <45 ml/min
17. Función hepática: bilirrubina total fuera de los límites normales; ALT o AST >2.5 LSN en pacientes sin metástasis hepática. Para pacientes con metástasis hepáticas: bilirrubina total fuera de los límites normales, ALT o AST >5 x LSN
18. Parámetros de coagulación: índice internacional normalizado (INR) >2, tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >50 % de desviación del ULN institucional
19. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/ml, plaquetas <100 000/ml, hemoglobina <9,0 g/dl
20. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años que no sean cáncer de piel de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino
21. Infecciones graves activas, en particular si requieren antibióticos sistémicos o terapia antimicrobiana
22. Infección activa o crónica por hepatitis C y/o B
23. Trastornos o anomalías gastrointestinales que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio
24. Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y a juicio del investigador haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
25. Pacientes que son sexualmente activas y no desean usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada para las mujeres participantes, condones para los hombres participantes) durante el ensayo y durante al menos tres meses después de finalizar la terapia activa.
26. Embarazo o lactancia. Las pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de β-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio y deben estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis de Nintedanib.
27. Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento
28. Abuso activo de alcohol o drogas
29. Procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de Mediport o biopsias centrales dentro de los 7 días posteriores al tratamiento del estudio.
30. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia arterial, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los últimos 6 meses
31. Antecedentes de hemorragia pulmonar o hemoptisis dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio
32. Heridas abiertas o fracturas no cicatrizadas dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
33. Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA