比较瑞戈非尼在 MCRC 中诱导治疗的不同剂量方法的研究 (RE-ARRANGE)

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前获得的签署知情同意书 (IC)。 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
2. 18 岁的男性或女性受试者。
3. 预期寿命至少3个月。
4. 结肠或直肠腺癌的组织学或细胞学文件。 排除所有其他组织学类型。
5. 符合 RECIST 标准 v 1.1 的可测量转移性 IV 期疾病，至少有 1 个可测量的转移性病灶。
6. 患有转移性结直肠癌（IV 期）的受试者。
7. 在最后一次给予批准的标准疗法期间或之后 3 个月内出现进展，这些疗法必须包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF 和抗 EGFR（如果是 RAS WT）
8. 在辅助治疗中接受奥沙利铂治疗的受试者应在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病进展
9. 在完成含奥沙利铂的辅助治疗后进展超过 6 个月的受试者必须再次接受基于奥沙利铂的治疗才能符合条件。 由于不可接受的毒性而退出标准治疗的受试者需要停止治疗并排除在疾病进展之前用相同药物进行再治疗的受试者也将被允许进入研究
10. ECOG 体能状态为 0 或 1（研究治疗开始前 14 天内）

11. 根据以下实验室要求评估的足够的骨髓、肝和肾功能：

    • 总胆红素 =1.5 x 正常上限 (ULN)。
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) = 2.5 x ULN（5 x ULN 用于癌症肝受累的受试者）。
    • 碱性磷酸酶限值 = 2.5 x ULN（5 x ULN 对于肝脏和/或骨骼受累的癌症患者）。
    • 脂肪酶 = 1.5 x ULN。
    • 血清肌酐 1.5 x ULN 或 = 30 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 方程计算。
    • 血小板计数 >100000/mm3，血红蛋白 >9 g/dL，中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1500/mm3。
    • 国际标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) 1.5 x ULN。 （允许使用华法林或肝素等药物进行治疗的受试者参加，前提是事先没有证据表明凝血参数存在潜在异常。 将至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地标准定义的给药前测量值稳定为止。
    • 不允许输血以满足纳入标准。
12. 有生育能力的女性和男性必须同意在进入该计划之前使用充分的避孕措施，直到最后一次研究药物给药后至少 8 周。 要求研究者或指定的同事就如何实现充分的节育向受试者提供建议。 研究中将充分避孕定义为按照护理标准的任何医学推荐方法（或方法组合）。 有生育能力的女性必须在研究治疗开始前最多 7 天进行血液或尿液妊娠试验，并且必须在研究治疗开始前记录阴性结果。

排除标准：

1. 既往接受瑞戈非尼治疗。
2. 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
3. 怀孕或哺乳期受试者：
4. 充血性心力衰竭 = 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级。
5. 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。
6. 研究药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞。
7. 需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）。
8. 不受控制的高血压。 （尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
9. 随机分组前 6 个月内发生动脉或静脉血栓栓塞。
10. 引起呼吸困难的胸腔积液或腹水（CTCAE 2 级呼吸困难）。
11. 持续感染 > 2 级 CTCAE v. 4.0。
12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
13. 已知的活动性乙型或丙型肝炎病史，或需要抗病毒治疗的慢性乙型或丙型肝炎。
14. 需要药物治疗的癫痫症患者。
15. 器官同种异体移植的历史。
16. 具有任何出血素质的证据或病史的受试者，无论其严重程度如何。
17. 任何出血或出血事件 = 研究药物开始前 4 周内的 CTCAE 3 级。
18. 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
19. 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭。
20. 脱水 CTCAE v. 4.0 等级 = 1。
21. 可能干扰受试者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
22. 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏。
23. 任何不稳定或可能危及受试者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况。
24. 具有持续体征和症状的间质性肺病
25. CTCAE 3 级持续性蛋白尿 (>3.5g/24 小时）。
26. 受试者无法吞咽口服药物。
27. 任何吸收不良情况。
28. 未解决的毒性高于 CTCAE (v. 4.0) > 1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发、甲状腺功能减退症和奥沙利铂引起的神经毒性 > 2 级。
29. 用强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗的受试者（参见附录 8 和第 6.3.8 节）。 禁止合并用药）。
30. 在签署 ICF 前 3 周内接受 G-CSF 的受试者
31. 在过去 30 天内同时参与或参与另一项临床试验
32. 在本试验期间或开始接受研究药物治疗前 4 周内（或丝裂霉素 C 为 6 周内）进行全身抗癌治疗，包括细胞毒性治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗和激素治疗。