Studio che confronta diversi approcci di dosaggio del trattamento di induzione di Regorafenib in MCRC (RE-ARRANGE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato (IC) ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. I soggetti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato scritto.
2. Soggetti maschi o femmine di 18 anni di età.
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
4. Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto. Tutti gli altri tipi istologici sono esclusi.
5. Malattia metastatica misurabile in stadio IV con almeno 1 lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1.
6. Soggetti con carcinoma colorettale metastatico (stadio IV).
7. Progressione durante o entro 3 mesi dall'ultima somministrazione di terapie standard approvate che devono includere fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, un anti-VEGF e un anti-EGFR (se RAS WT)
8. I soggetti trattati con oxaliplatino in un contesto adiuvante dovrebbero essere progrediti durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante
9. I soggetti che progrediscono più di 6 mesi dopo il completamento del trattamento adiuvante contenente oxaliplatino devono essere nuovamente trattati con terapia a base di oxaliplatino per essere idonei. Saranno ammessi allo studio anche i soggetti che si sono ritirati dal trattamento standard a causa di una tossicità inaccettabile che giustifica l'interruzione del trattamento e preclude il ritrattamento con lo stesso agente prima della progressione della malattia
10. Performance Status ECOG pari a 0 o 1 (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

11. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

    • Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x ULN (5 x ULN per i soggetti con coinvolgimento epatico del tumore).
    • Limite di fosfatasi alcalina = 2,5 x ULN (5 x ULN per soggetti con interessamento epatico e/o osseo del tumore).
    • Lipasi = 1,5 x l'ULN.
    • Creatinina sierica 1,5 x ULN o = 30 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
    • Conta piastrinica >100000/mm3, emoglobina >9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/mm3.
    • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) 1,5 x ULN. (I soggetti che sono trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard locale.
    • Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nel programma fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su sangue o urina eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con regorafenib.
2. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
3. Soggetti in gravidanza o allattamento:
4. Insufficienza cardiaca congestizia = classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
5. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi).
6. Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
7. Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
8. Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
9. Tromboembolia arteriosa o venosa entro 6 mesi prima della randomizzazione.
10. Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 CTCAE).
11. Infezione in corso > Grado 2 CTCAE v. 4.0.
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Storia nota di epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiede trattamento con terapia antivirale.
14. Soggetti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
15. Storia dell'allotrapianto d'organo.
16. Soggetti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
17. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento = Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
18. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
19. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
20. Grado di disidratazione CTCAE v. 4.0 = 1.
21. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
22. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
23. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e la sua compliance allo studio.
24. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso
25. Proteinuria persistente di Grado 3 CTCAE (>3.5g/24 ore).
26. Soggetti incapaci di deglutire farmaci per via orale.
27. Qualsiasi condizione di malassorbimento.
28. Tossicità irrisolta superiore a CTCAE (v. 4.0) > Grado 1 attribuito a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse alopecia, ipotiroidismo e neurotossicità indotta da oxaliplatino > Grado 2.
29. Soggetti trattati con potenti inibitori o induttori del CYP3A4 (fare riferimento all'appendice 8 e al paragrafo 6.3.8. Farmaci concomitanti vietati).
30. Soggetti che ricevono G-CSF entro 3 settimane prima della firma dell'ICF
31. Partecipazione concomitante o partecipazione negli ultimi 30 giorni a un altro studio clinico
32. Terapia antitumorale sistemica inclusa terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia e terapia ormonale durante questo studio o entro 4 settimane (o entro 6 settimane per la mitomicina C) prima di iniziare a ricevere il farmaco in studio.