Estudo Comparando Diferentes Abordagens de Dose de Tratamento de Indução de Regorafenibe em MCRC (RE-ARRANGE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado (TCLE) assinado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo. Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito.
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino de 18 anos de idade.
3. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
4. Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma de cólon ou reto. Todos os outros tipos histológicos são excluídos.
5. Doença metastática mensurável em estágio IV com pelo menos 1 lesão metastática mensurável seguindo os critérios RECIST v 1.1.
6. Indivíduos com câncer colorretal metastático (estágio IV).
7. Progressão durante ou dentro de 3 meses após a última administração de terapias padrão aprovadas que devem incluir fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, um anti-VEGF e um anti-EGFR (se RAS WT)
8. Indivíduos tratados com oxaliplatina em um cenário adjuvante devem ter progredido durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante
9. Os indivíduos que progridem mais de 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante contendo oxaliplatina devem ser novamente tratados com terapia à base de oxaliplatina para serem elegíveis. Os indivíduos que se retiraram do tratamento padrão devido a toxicidade inaceitável justificando a descontinuação do tratamento e impedindo o retratamento com o mesmo agente antes da progressão da doença também serão permitidos no estudo
10. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

11. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais:

    • Bilirrubina total = 1,5 x o limite superior da normalidade (LSN).
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = 2,5 x LSN (5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de câncer).
    • Limite de fosfatase alcalina = 2,5 x LSN (5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático e/ou ósseo de seu câncer).
    • Lipase = 1,5 x LSN.
    • Creatinina sérica 1,5 x LSN ou = 30 mL/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault.
    • Contagem de plaquetas >100000/mm3, hemoglobina >9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/mm3.
    • Razão normalizada internacional (INR)/Tempo de tromboplastina parcial (PTT) 1,5 x LSN. (Indivíduos que são tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. O monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição pré-dose conforme definido pelo padrão local.
    • Não será permitida transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no programa até pelo menos 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o sujeito sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de sangue ou urina no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com regorafenibe.
2. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do medicamento do estudo
3. Grávidas ou lactantes:
4. Insuficiência cardíaca congestiva = Classe 2 da New York Heart Association (NYHA).
5. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses).
6. Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo.
7. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
8. Hipertensão não controlada. (Pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
9. Tromboembolismo arterial ou venoso dentro de 6 meses antes da randomização.
10. Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (dispneia grau 2 CTCAE).
11. Infecção em curso > Grau 2 CTCAE v. 4.0.
12. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. História conhecida de hepatite B ou C ativa, ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral.
14. Indivíduos com transtorno convulsivo que requerem medicação.
15. História do aloenxerto de órgãos.
16. Indivíduos com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade.
17. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento = CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
18. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
19. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
20. Desidratação CTCAE v. 4.0 Grau = 1.
21. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
22. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
23. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo.
24. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos
25. Proteinúria persistente de CTCAE Grau 3 (>3,5g/24 horas).
26. Indivíduos incapazes de engolir medicamentos orais.
27. Qualquer condição de má absorção.
28. Toxicidade não resolvida superior a CTCAE (v. 4.0) > Grau 1 atribuído a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, hipotireoidismo e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina > Grau 2.
29. Indivíduos tratados com inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 (consulte o apêndice 8 e a seção 6.3.8. Medicação concomitante proibida).
30. Indivíduos recebendo G-CSF dentro de 3 semanas antes de assinar o ICF
31. Participação concomitante ou nos últimos 30 dias em outro ensaio clínico
32. Terapia anticancerígena sistêmica incluindo terapia citotóxica, inibidores de transdução de sinal, imunoterapia e terapia hormonal durante este estudo ou dentro de 4 semanas (ou dentro de 6 semanas para mitomicina C) antes de começar a receber a medicação do estudo.