Исследование, сравнивающее различные дозовые подходы к индукционному лечению регорафенибом при MCRC (RE-ARRANGE)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие (ИС), полученное до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Субъекты должны быть в состоянии понять и готовы подписать письменное информированное согласие.
2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет.
3. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы толстой или прямой кишки. Все другие гистологические типы исключены.
5. Измеримое метастатическое заболевание IV стадии с по крайней мере 1 измеримым метастатическим поражением в соответствии с критериями RECIST v 1.1.
6. Субъекты с метастатическим колоректальным раком (стадия IV).
7. Прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после последнего применения утвержденных стандартных терапий, которые должны включать фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, анти-VEGF и анти-EGFR (если RAS WT)
8. У субъектов, получавших оксалиплатин в качестве адъювантной терапии, должно было наблюдаться прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.
9. Субъекты, у которых прогрессирование происходит более чем через 6 месяцев после завершения оксалиплатинсодержащей адъювантной терапии, должны пройти повторное лечение на основе оксалиплатина, чтобы иметь право на участие. Субъекты, которые отказались от стандартного лечения из-за неприемлемой токсичности, требующей прекращения лечения и исключающей повторное лечение тем же агентом до прогрессирования заболевания, также будут допущены к исследованию.
10. Статус эффективности ECOG 0 или 1 (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

11. Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований:

    • Общий билирубин = 1,5 х верхней границы нормы (ВГН).
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = 2,5 х ВГН (5 х ВГН для пациентов с поражением печени раком).
    • Предел щелочной фосфатазы = 2,5 х ВГН (5 х ВГН для пациентов с раком печени и/или костей).
    • Липаза = 1,5 х ВГН.
    • Креатинин сыворотки 1,5 x ВГН или = 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
    • Количество тромбоцитов >100000/мм3, гемоглобин >9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм3.
    • Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) 1,5 x ВГН. (Субъекты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств лежащих в основе нарушений параметров свертывания крови. Тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения до введения дозы, как это определено местным стандартом.
    • Переливание крови для соответствия критериям включения не допускается.
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала программы, по крайней мере, в течение 8 недель после последнего приема исследуемого препарата. Исследователя или назначенного помощника просят посоветовать субъекту, как добиться адекватного контроля над рождаемостью. Адекватная контрацепция определяется в исследовании как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи. Женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи на беременность максимум за 7 дней до начала исследуемого лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение регорафенибом.
2. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
3. Беременные или кормящие грудью субъекты:
4. Застойная сердечная недостаточность = класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
5. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес).
6. Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
7. Нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин).
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия. (Систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение).
9. Артериальная или венозная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до рандомизации.
10. Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (одышка 2 степени по CTCAE).
11. Текущая инфекция > 2 степени CTCAE v. 4.0.
12. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Известный анамнез активного гепатита В или С или хронического гепатита В или С, требующего лечения противовирусной терапией.
14. Субъекты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении.
15. История аллотрансплантации органов.
16. Субъекты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести.
17. Любое кровотечение или эпизод кровотечения = CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
18. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
19. Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
20. Дегидратация CTCAE v. 4.0 Grade = 1.
21. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
22. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
23. Любая болезнь или состояние здоровья, которые являются нестабильными или могут поставить под угрозу безопасность субъекта и его/ее согласие на участие в исследовании.
24. Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками и симптомами
25. Стойкая протеинурия 3 степени CTCAE (>3,5 г/24 ч). часы).
26. Субъекты, неспособные проглотить пероральные лекарства.
27. Любое состояние мальабсорбции.
28. Неразрешенная токсичность выше, чем CTCAE (v. 4.0) > Степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, гипотиреоза и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином > Степень 2.
29. Субъекты, получавшие сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 (см. приложение 8 и раздел 6.3.8. Запрещенное одновременное лечение).
30. Субъекты, получающие Г-КСФ в течение 3 недель до подписания МКФ
31. Сопутствующее участие или участие в течение последних 30 дней в другом клиническом исследовании
32. Системная противораковая терапия, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию и гормональную терапию во время этого исследования или в течение 4 недель (или в течение 6 недель для митомицина С) до начала приема исследуемого препарата.