Étude comparant différentes approches de dose du traitement d'induction du régorafenib dans le MCRC (RE-ARRANGE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé (CI) obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude. Les sujets doivent être capables de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé écrit.
2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 ans.
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
4. Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum. Tous les autres types histologiques sont exclus.
5. Maladie métastatique de stade IV mesurable avec au moins 1 lésion métastatique mesurable selon les critères RECIST v 1.1.
6. Sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique (stade IV).
7. Progression pendant ou dans les 3 mois suivant la dernière administration des thérapies standard approuvées qui doivent inclure de la fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un anti-VEGF et un anti-EGFR (si RAS WT)
8. Les sujets traités par l'oxaliplatine dans un cadre adjuvant doivent avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant
9. Les sujets qui progressent plus de 6 mois après la fin du traitement adjuvant contenant de l'oxaliplatine doivent être retraités avec un traitement à base d'oxaliplatine pour être éligibles. Les sujets qui se sont retirés du traitement standard en raison d'une toxicité inacceptable justifiant l'arrêt du traitement et excluant le retraitement avec le même agent avant la progression de la maladie seront également autorisés à participer à l'étude.
10. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes :

    • Bilirubine totale = 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = 2,5 x LSN (5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer).
    • Limite de phosphatase alcaline = 2,5 x LSN (5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique et/ou osseuse de leur cancer).
    • Lipase = 1,5 x LSN.
    • Créatinine sérique 1,5 x la LSN ou = 30 mL/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
    • Numération plaquettaire > 100 000/mm3, hémoglobine > 9 g/dL, numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3.
    • Rapport international normalisé (INR)/ Temps partiel de thromboplastine (PTT) 1,5 x LSN. (Les sujets qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme locale.
    • La transfusion sanguine pour répondre aux critères d'inclusion ne sera pas autorisée.
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans le programme jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude. L'investigateur ou un associé désigné est prié de conseiller le sujet sur la façon d'obtenir un contrôle des naissances adéquat. Une contraception adéquate est définie dans l'étude comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sanguin ou urinaire au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par régorafenib.
2. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
3. Sujets enceintes ou allaitant :
4. Insuffisance cardiaque congestive = classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
5. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois).
6. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude.
7. Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
8. Hypertension non contrôlée. (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
9. Thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 6 mois précédant la randomisation.
10. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (dyspnée de grade CTCAE 2).
11. Infection en cours > Grade 2 CTCAE v. 4.0.
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Antécédents connus d'hépatite B ou C active ou d'hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement antiviral.
14. Sujets souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
15. Histoire de l'allogreffe d'organe.
16. Sujets présentant des preuves ou des antécédents de toute diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité.
17. Toute hémorragie ou événement hémorragique = CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
18. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
19. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
20. Déshydratation CTCAE v. 4.0 Grade = 1.
21. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
22. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
23. Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet et sa conformité à l'étude.
24. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes continus
25. Protéinurie persistante de grade CTCAE 3 (> 3,5 g/24 heures).
26. Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux.
27. Toute condition de malabsorption.
28. Toxicité non résolue supérieure à CTCAE (v. 4.0) > Grade 1 attribué à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie, de l'hypothyroïdie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine > Grade 2.
29. Sujets traités par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (se référer à l'annexe 8 et à la rubrique 6.3.8. Médicaments concomitants interdits).
30. Sujets recevant du G-CSF dans les 3 semaines précédant la signature de l'ICF
31. Participation concomitante ou participation au cours des 30 derniers jours à un autre essai clinique
32. Traitement anticancéreux systémique comprenant un traitement cytotoxique, des inhibiteurs de la transduction du signal, une immunothérapie et une hormonothérapie pendant cet essai ou dans les 4 semaines (ou dans les 6 semaines pour la mitomycine C) avant de commencer à recevoir le médicament à l'étude.