高危人群的早期肺癌检测 (MILD)

2000年在米兰启动并于2003年发表在《柳叶刀》上的螺旋CT和PET检测早期肺癌的试点研究的初步结果显示出积极的结果，证实了螺旋CT的基本安全性和高比例（95%）的肺癌诊断。完全切除和 I 期疾病（77%）。 然而，六年的结果却揭示了不同的情况，从第三年到第五年，发现的晚期肺癌数量不断增加，并且通过对我们的重度吸烟者队列进行年度 CT 监测，没有证据表明肺癌死亡率显着降低。 这些数据得到了纪念斯隆-凯特琳癌症中心两位高级流行病学家 Peter Bach 和 Colin Begg 对 IEO/INT、Mayo Clinic 和 Lee Moffitt 癌症中心试验这三项同时进行的单臂研究进行的荟萃分析的证实。 这样的荟萃分析表明，每年 CT 检测的肺癌数量增加了 3-4 倍，但并没有降低晚期和潜在致命疾病的发病率。 这些数据加强了2005年通过随机对照研究继续进行早期肺癌检测临床研究的计划的有效性。 事实上，国际科学界有一个压倒性的共识，即不受控制的观察研究将无法提供该领域的进一步知识。 只有大型随机对照临床试验才有希望提供令人信服的证据，证明螺旋 CT 早期检测项目对重度吸烟者可带来多大的益处。

2005年，在AIRC（意大利癌症研究协会）和卫生部的支持下，研究人员启动了新的INT（国家肿瘤研究所）随机对照研究，名为多中心意大利肺检测试验（MILD），结合戒烟对个体肺癌风险进行早期诊断和生物学评估。

INT 的最初目标是到 2008 年底从 10 个不同的意大利中心招募 10,000 名受试者。 由于多种原因，这项任务被证明是不可行的，包括缺乏具有足够经验和后勤设施来进行大型长期试验的机构，以及媒体大力支持早期检测计划，这使得随机化对于大部分志愿者来说，控制臂是不可接受的。 事实上，尽管 2006 年 2 月与 Istituto Superiore di Sanità（罗马 ISS）正式合作，并且许多意大利中心的道德委员会也接受了该协议，但截至 7 月，只有另外两家机构开始积极累积2007年。

因此，INT 决定将 MILD 试验的目标增加到 4000 名受试者，目的是加入其他两项意大利随机研究（DANTE 和 ITALUNG），为至少 10,000 名受试者提供强有力的意大利荟萃分析，未来可能会与两项正在进行的大型随机试验进行比较，即美国的 NCI 试验和北欧（荷兰、比利时、丹麦）的尼尔森试验，提供南欧人口的并行数据。

MILD 研究将受试者随机分为 2 组：对照组接受一级预防和肺功能测试评估，另一组接受与一级预防和肺功能测试评估相关的定期螺旋 CT。 最后一项随机分为两组：每年一次低剂量 CT 与每 2 年一次 CT。 MILD 试验综合设计首次将初级预防与早期检测和分子风险分析相结合，代表了针对肺癌的创新研究。

研究人员通过报纸和电视活动招募志愿者，提供有关研究设计和资格标准的信息。 参与者被要求签署书面知情同意书，同意在两组中的一组随机分组。 到达后，受试者会收到一份调查问卷，并在离开中心之前填写并归还。 它包括简短的个人和家庭病史、吸烟详细信息以及有关戒烟尝试和帮助的信息。 在基线和每两年随访时从每个受试者采集血样。 每次都会进行基本的肺活量测定。

随机化：

• 对照组方案 对照组接受一级预防计划，包括肺功能测试评估和血液采集。 每年都会联系每位参与者，收集有关健康状况、住院情况以及任何并发疾病的诊断或治疗的相关数据，特别是呼吸系统疾病和间期癌症。 研究数据库会根据所有此类信息进行实时更新。
• CT 扫描组方案 基线和年度单层螺旋 CT 均在无造影剂的情况下进行，采用低剂量方案，并以每 1 毫米和 5 毫米的肺部算法进行重建。 CT 扫描仪为 16 层。 有效辐射剂量相当于1.54 mSv（毫西弗）。 检查由两名放射科医生在 6 天内独立报告，在专用工作站、标准肺和纵隔窗以及最大投影视觉分辨率重建上进行，以进行观察者之间的变异性测试。 使用复杂的体积重建算法和 CAD（计算机辅助检测）软件。 研究人员认为最大直径为 5 毫米（在肺窗上测量）的钙化结节或病变不可疑，并按照方案安排明年重复进行低剂量 CT 扫描。 对于大于 5 毫米的非钙化病灶，在基线 CT 的 3 个月内完成仅限于感兴趣区域的螺旋薄层 CT 和进一步的生长评估检查。 7毫米或更大的非钙化病变，用氟18标记的氟脱氧葡萄糖PET（正电子发射断层扫描）进行测试并计算标准化摄取值。 对于每位患者，肺结节的代谢活动通过标准化摄取值进行评估，并通过在横轴图像上在结节周围手动绘制的感兴趣区域进行测量。

血液样本和血浆采集 在第一次评估期间，两组均采集外周血样本。 将 5 份 1 毫升全血冷冻在 -80°C 下。

生物标志物和蛋白质组学分析和评估个体遗传性肺癌风险的目的是评估该分析是否可以识别癌症风险较高的个体，提高成像技术（例如低剂量CT扫描和PET扫描）的敏感性和特异性，或两者。 由研究护士、数据管理员和研究协调员组成的团队与登记的志愿者保持持续联系，以保证适当的后续行动。 每个参与者每年至少被召回两次，以收集有关健康状况、住院情况以及任何并发疾病的诊断或治疗的相关数据，特别是呼吸系统疾病和间期癌症。 研究数据库会根据所有此类信息进行实时更新。

在两组中，肺功能测试均通过连接到计算机的肺活量计进行评估，以进行数据分析。 记录以下参数：用力肺活量 (FVC)、用力呼气量 (FEV)、可在 1 秒测量的呼气量 (FEV1)、用力呼气流量 25% 至 75%、峰值呼气流量 (PEF) ）。

即使与医疗保健专业人员进行了短暂的咨询，人们也更有可能戒烟。 询问、建议、评估、协助和安排模型的开发是为了帮助医疗保健专业人员治疗吸烟患者。 医生每次就诊时都会询问患者的吸烟状况；建议患者戒烟；评估患者戒烟的意愿；通过设定戒烟日期来帮助患者，提供自助材料，并建议使用尼古丁替代疗法（例如尼古丁贴片）；并安排后续回访。

目前，MILD组织库中已收集并储存了等份血液样本，以及所有手术切除病例的癌症和健康组织样本。

此外，通过增加 MILD 相关研究的范围（涵盖蛋白质组学和微阵列分析）以及启动旨在评估 COPD（慢性阻塞性肺病）在肺部的作用的新研究计划，也增强了对生物学研究的坚定承诺。癌症发展，特别关注与肺癌相关的结构、形态和蛋白质组炎症损伤。