Detección temprana del cáncer de pulmón en personas de alto riesgo (MILD)

Los resultados preliminares del estudio piloto sobre la detección temprana del cáncer de pulmón mediante TC espiral y PET iniciado en Milán en 2000 y publicado en Lancet en 2003 mostraron un resultado positivo, confirmando la seguridad esencial de la TC espiral y una alta proporción (95%) de resecciones completas y enfermedad en estadio I (77%). Sin embargo, los resultados a los seis años revelaron un panorama diferente, con un número cada vez mayor de cánceres de pulmón avanzados detectados entre el tercer y el quinto año, y no hay evidencia de una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de pulmón mediante el monitoreo anual por TC de nuestra cohorte de fumadores empedernidos. . Estos datos fueron confirmados por un metanálisis realizado por dos epidemiólogos senior del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach y Colin Begg, de los tres estudios simultáneos de un solo brazo: IEO/INT, Mayo Clinic y Lee Moffitt Cancer Center. Dicho metanálisis demostró que la TC anual aumenta entre 3 y 4 veces el número de cánceres de pulmón detectados, pero no reduce la incidencia de enfermedades avanzadas y potencialmente letales. Estos datos refuerzan la validez del plan de continuar la investigación clínica sobre la detección temprana del cáncer de pulmón mediante un estudio controlado aleatorio en 2005. De hecho, existe un consenso abrumador en la comunidad científica internacional de que los estudios observacionales no controlados no podrán proporcionar más conocimientos en este campo. Es de esperar que sólo un gran ensayo clínico controlado aleatorio proporcione evidencia convincente sobre la magnitud del beneficio que se puede lograr con los programas de detección temprana con TC en espiral en fumadores empedernidos.

En 2005, con el apoyo de la AIRC (Asociación Italiana para la Investigación del Cáncer) y el Ministerio de Salud, los investigadores lanzaron el nuevo estudio controlado aleatorio del INT (Instituto Nacional de Tumores), denominado ensayo italiano multicéntrico de detección pulmonar (MILD), que combina el tratamiento para dejar de fumar. con diagnóstico precoz y evaluación biológica del riesgo individual de cáncer de pulmón.

El objetivo inicial del INT era reclutar 10.000 sujetos de 10 centros italianos diferentes para finales de 2008. Esta tarea ha resultado inviable por varias razones, incluida la falta de instituciones disponibles con suficiente experiencia e instalaciones logísticas para realizar grandes ensayos a largo plazo, y la fuerte campaña en los medios de comunicación a favor de los programas de detección temprana, que ha hecho que la aleatorización en un brazo de control inaceptable para una gran proporción de voluntarios. De hecho, a pesar de la colaboración formal del Istituto Superiore di Sanità (ISS Roma), firmada en febrero de 2006, y de la aceptación del protocolo por parte del Comité de Ética de muchos centros italianos, sólo otras dos instituciones habían iniciado la acumulación activa hasta julio. 2007.

Como consecuencia, el INT ha decidido aumentar su objetivo para el ensayo MILD a 4.000 sujetos, con el objetivo de unirse a los otros dos estudios aleatorizados italianos (DANTE e ITALUNG) para proporcionar un metanálisis italiano sólido de al menos 10.000 sujetos. que en el futuro podría compararse con los dos grandes ensayos aleatorios en curso, el ensayo del NCI en los Estados Unidos y el ensayo Nelson en el norte de Europa (Países Bajos, Bélgica, Dinamarca), que proporcionan datos simultáneos sobre la población del sur de Europa.

El estudio MILD recluta sujetos asignados al azar en 2 grupos: un grupo de control se somete a un programa de prevención primaria con evaluación de pruebas de función pulmonar y un grupo a TC espiral periódica asociada con prevención primaria y evaluación de pruebas de función pulmonar. El último se distribuye aleatoriamente en dos brazos: TC de dosis baja anual frente a TC cada 2 años. El diseño integral del ensayo MILD combina por primera vez la prevención primaria con la detección temprana y el perfil de riesgo molecular, lo que representa una investigación innovadora contra el cáncer de pulmón.

Los investigadores reclutaron voluntarios a través de una campaña en periódicos y televisión, que proporcionó información sobre el diseño del estudio y los criterios de elegibilidad. Se pidió a los participantes que firmaran un consentimiento informado por escrito para la aleatorización en uno de los dos grupos. A su llegada, a los sujetos se les entregó un cuestionario que debían completar y devolver antes de abandonar el centro. Incluye una breve historia médica personal y familiar, detalles sobre el tabaquismo e información sobre intentos y asistencia para dejar de fumar. Se recolecta una muestra de sangre de cada sujeto al inicio y cada dos años de seguimiento. En cada ocasión se realiza una espirometría básica.

Aleatorización:

• Protocolo del grupo de control El grupo de control se somete a un programa de prevención primaria con evaluación de pruebas de función pulmonar y extracción de sangre. Se contacta a cada participante anualmente para recopilar datos relevantes sobre el estado de salud, el ingreso hospitalario y el diagnóstico o tratamiento de cualquier enfermedad concurrente, con especial énfasis en los trastornos respiratorios y los cánceres de intervalo. La base de datos del estudio se actualiza en tiempo real con toda dicha información.
• Protocolo de grupo de tomografía computarizada La tomografía computarizada en espiral de un solo corte basal y anual se realiza sin material de contraste, con un protocolo de dosis bajas y reconstrucción con algoritmo pulmonar cada 1 y 5 mm. El escáner CT es de 16 cortes. La dosis de radiación efectiva equivale a 1,54 mSv (miliSievert). Dos radiólogos informan de forma independiente los exámenes en un plazo de 6 días, en una estación de trabajo dedicada y ventanas estándar de pulmón y mediastino y reconstrucción de resolución visual de proyección máxima, para pruebas de variabilidad entre observadores. Se utiliza un sofisticado algoritmo para la reconstrucción volumétrica y software CAD (detección asistida por computadora). Los investigadores consideran que los nódulos calcificados o las lesiones con un diámetro máximo de 5 mm (medidos en la ventana pulmonar) no son sospechosos y programan una repetición de la TC de dosis baja el próximo año, según el protocolo. La TC de sección delgada en espiral limitada al área de interés y los exámenes adicionales para evaluar el crecimiento se completan dentro de los 3 meses posteriores a la TC inicial en cada caso de lesión no calcificada de más de 5 mm. Las lesiones no calcificadas de 7 mm o más se analizan con PET (tomografía por emisión de positrones) con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor 18 y se calcula el valor de captación estandarizado. Para cada paciente, la actividad metabólica del nódulo pulmonar se evalúa mediante valores de captación estandarizados, medidos con regiones de interés dibujadas manualmente alrededor del nódulo en imágenes transaxiales.

Muestra de sangre y recolección de plasma En ambos grupos se recolecta una muestra de sangre periférica durante la primera evaluación. Se congelan cinco alícuotas de 1 mililitro de sangre entera a -80°C.

El objetivo del análisis proteómico y de biomarcadores y la evaluación del riesgo genético individual de cáncer de pulmón es evaluar si este análisis puede identificar a las personas con mayor riesgo de cáncer, mejorar la sensibilidad y especificidad de las técnicas de imagen, como la tomografía computarizada y la tomografía por emisión de positrones de dosis baja, o ambos. Un equipo de enfermeras investigadoras, un gestor de datos y el coordinador del estudio han mantenido un contacto continuo con los voluntarios inscritos para garantizar un seguimiento adecuado. Cada participante es llamado al menos dos veces al año para recopilar datos relevantes sobre el estado de salud, el ingreso hospitalario y el diagnóstico o tratamiento de cualquier enfermedad concurrente, con especial énfasis en los trastornos respiratorios y los cánceres de intervalo. La base de datos del estudio se actualiza en tiempo real con toda dicha información.

En ambos grupos, las pruebas de función pulmonar se evalúan con un espirómetro conectado a una computadora para el análisis de datos. Se registran los siguientes parámetros: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado (FEV), la cantidad de aire que se exhala se puede medir en 1 segundo (FEV1), flujo espiratorio forzado del 25% al ​​75%, flujo espiratorio máximo (PEF). ).

Las personas que tienen aunque sea una breve sesión de asesoramiento con un profesional de la salud tienen más probabilidades de dejar de fumar. El modelo PREGUNTAR, ACONSEJAR, EVALUAR, AYUDAR y ORGANIZAR se desarrolló para ayudar a los profesionales de la salud con sus pacientes fumadores. El médico pregunta al paciente sobre su condición de fumador en cada visita; aconseja al paciente que deje de fumar; evalúa la voluntad del paciente de dejar de fumar; ayuda al paciente fijando una fecha para dejar de fumar, proporciona materiales de autoayuda y recomienda el uso de terapia de reemplazo de nicotina (como el parche de nicotina); y organiza visitas de seguimiento.

En la actualidad, se han recolectado y almacenado alícuotas de muestras de sangre en el banco de tejidos MILD, así como muestras de tejido canceroso y sano de todos los casos resecados quirúrgicamente.

También se ha impulsado la fuerte apuesta por la investigación biológica aumentando el espectro de estudios relacionados con MILD, que abarcan análisis proteómicos y de microarrays, y lanzando una nueva iniciativa de investigación destinada a evaluar el papel de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) en la enfermedad pulmonar. desarrollo del cáncer, con especial interés en los daños inflamatorios estructurales, morfológicos y proteómicos relacionados con el cáncer de pulmón.