Rilevazione precoce del cancro al polmone in soggetti ad alto rischio (MILD)

I risultati preliminari dello studio pilota sulla diagnosi precoce del cancro del polmone mediante TC spirale e PET avviato a Milano nel 2000 e pubblicato su Lancet nel 2003 hanno mostrato un esito positivo, confermando l’essenziale sicurezza della TC spirale e un’elevata percentuale (95%) di resezioni complete e malattia in stadio I (77%). Tuttavia, i risultati a sei anni hanno rivelato un quadro diverso, con un numero crescente di tumori polmonari avanzati rilevati dal terzo al quinto anno e nessuna evidenza di significativa riduzione della mortalità per cancro polmonare mediante il monitoraggio TC annuale della nostra coorte di forti fumatori. . Questi dati sono stati confermati da una meta-analisi condotta da due epidemiologi senior del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach e Colin Begg, dei tre studi simultanei a braccio singolo: IEO/INT, Mayo Clinic e Lee Moffitt Cancer Center. Tale meta-analisi ha dimostrato che la TC annuale aumenta di 3-4 volte il numero di tumori polmonari rilevati ma non riduce l’incidenza della malattia avanzata e potenzialmente letale. Questi dati rafforzano la validità del piano di continuare la ricerca clinica sulla diagnosi precoce del cancro del polmone mediante uno studio randomizzato e controllato nel 2005. Vi è infatti un consenso schiacciante nella comunità scientifica internazionale sul fatto che studi osservazionali non controllati non saranno in grado di fornire ulteriori conoscenze in questo campo. Si spera che solo un ampio studio clinico randomizzato e controllato possa fornire prove convincenti sull’entità del beneficio ottenibile dai programmi di diagnosi precoce con TC spirale nei fumatori accaniti.

Nel 2005, con il sostegno dell’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) e del Ministero della Salute, i ricercatori hanno avviato il nuovo studio randomizzato e controllato dell’INT (Istituto Nazionale dei Tumori), denominato Multicentric Italian Lung Detection trial (MILD), che combina la cessazione del fumo con diagnosi precoce e valutazione biologica del rischio individuale di cancro ai polmoni.

L'obiettivo iniziale dell'INT era reclutare 10.000 soggetti provenienti da 10 diversi centri italiani entro la fine del 2008. Questo compito si è rivelato irrealizzabile per una serie di ragioni, tra cui la mancanza di istituzioni disponibili con sufficiente esperienza e strutture logistiche per condurre ampi studi a lungo termine, e la forte campagna mediatica a favore di programmi di diagnosi precoce, che ha reso la randomizzazione in un braccio di controllo inaccettabile per un’ampia percentuale di volontari. Infatti, nonostante la collaborazione formale dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS Roma), siglata nel febbraio 2006, e l’accettazione del protocollo da parte del Comitato Etico di molti centri italiani, solo altri due Istituti hanno avviato l’attività di maturazione entro luglio. 2007.

Di conseguenza, l'INT ha deciso di aumentare il target per lo studio MILD a 4.000 soggetti, con l'obiettivo di unire gli altri due studi randomizzati italiani (DANTE e ITALUNG) per fornire una forte meta-analisi italiana di almeno 10.000 soggetti, che potrebbe in futuro essere confrontato con i due grandi studi randomizzati in corso, lo studio NCI negli Stati Uniti e lo studio Nelson nel nord Europa (Paesi Bassi, Belgio, Danimarca), fornendo dati concorrenti sulla popolazione dell’Europa meridionale.

Lo studio MILD recluta soggetti randomizzati in 2 gruppi: un gruppo di controllo viene sottoposto ad un programma di prevenzione primaria con valutazione di test di funzionalità polmonare e un gruppo a TC spirale periodica associata a prevenzione primaria e valutazione di test di funzionalità polmonare. L'ultimo è randomizzato in due bracci: TC annuale a basso dosaggio vs TC ogni 2 anni. Il disegno completo dello studio MILD combina per la prima volta la prevenzione primaria con la diagnosi precoce e la profilazione del rischio molecolare, rappresentando una ricerca innovativa contro il cancro del polmone.

I ricercatori hanno reclutato volontari attraverso una campagna giornalistica e televisiva, che ha fornito informazioni sul disegno dello studio e sui criteri di ammissibilità. Ai partecipanti è stato chiesto di firmare il consenso informato scritto alla randomizzazione in uno dei due gruppi. All'arrivo ai soggetti è stato consegnato un questionario da compilare e restituire prima di lasciare il centro. Include una breve storia medica personale e familiare, dettagli sul fumo e informazioni sui tentativi e sull'assistenza per smettere di fumare. Viene raccolto un campione di sangue da ciascun soggetto al basale e ogni due anni di follow-up. Ogni volta viene eseguita una spirometria di base.

Randomizzazione:

• Protocollo del gruppo di controllo Il gruppo di controllo viene sottoposto ad un programma di prevenzione primaria con valutazione della funzionalità polmonare e prelievo di sangue. Ogni partecipante viene contattato ogni anno per raccogliere dati rilevanti sullo stato di salute, sul ricovero ospedaliero e sulla diagnosi o sul trattamento di qualsiasi malattia concomitante, con particolare attenzione ai disturbi respiratori e ai tumori dell'intervallo. Il database dello studio viene aggiornato in tempo reale con tutte queste informazioni.
• Protocollo TC di gruppo. La TC spirale basale e annuale a sezione singola viene eseguita senza materiale di contrasto, con un protocollo a basso dosaggio e ricostruzione con algoritmo polmonare ogni 1 e 5 mm. Lo scanner TC è a 16 sezioni. La dose efficace di radiazioni è equivalente a 1,54 mSv (milliSievert). Gli esami vengono refertati in modo indipendente da due radiologi entro 6 giorni, su una workstation dedicata e finestre standard del polmone e del mediastino e ricostruzione con risoluzione visiva alla massima proiezione, per test di variabilità tra osservatori. Vengono utilizzati un sofisticato algoritmo per la ricostruzione volumetrica e software CAD (Computer-Aided Detection). Gli investigatori ritengono non sospetti noduli o lesioni calcificate con un diametro massimo di 5 mm (misurato sulla finestra polmonare) e programmano la ripetizione della TC a basso dosaggio l'anno successivo, come da protocollo. TC spirale a sezione sottile limitata all'area di interesse e ulteriori esami per la valutazione della crescita vengono completati entro 3 mesi dalla TC basale in ogni caso di lesione non calcificata maggiore di 5 mm. Le lesioni non calcificate di 7 mm o più vengono testate con PET con fluorodeossiglucosio marcato con fluoro-18 (tomografia a emissione di positroni) e calcolo del valore di assorbimento standardizzato. Per ciascun paziente, l'attività metabolica del nodulo polmonare viene valutata mediante valori di assorbimento standardizzati, misurati con regioni di interesse disegnate manualmente attorno al nodulo su immagini transassiali.

Prelievo di sangue e plasma In entrambi i gruppi durante la prima valutazione viene raccolto un campione di sangue periferico. Cinque aliquote da 1 millilitro di sangue intero vengono congelate a -80°C.

Lo scopo dell'analisi dei biomarcatori e della proteomica e della valutazione del rischio genetico individuale di cancro al polmone è valutare se questa analisi può identificare individui a più alto rischio di cancro, migliorare la sensibilità e la specificità delle tecniche di imaging, come la TC a basso dosaggio e la PET, o entrambi. Un team di infermieri ricercatori, un data manager e il coordinatore dello studio hanno mantenuto un contatto continuo con i volontari arruolati per garantire un adeguato follow-up. Ogni partecipante viene richiamato almeno due volte l'anno per raccogliere dati rilevanti sullo stato di salute, sul ricovero ospedaliero e sulla diagnosi o sul trattamento di qualsiasi malattia concomitante, con particolare enfasi sui disturbi respiratori e sui tumori dell'intervallo. Il database dello studio viene aggiornato in tempo reale con tutte queste informazioni.

In entrambi i gruppi, i test di funzionalità polmonare vengono valutati con uno spirometro collegato ad un computer per l'analisi dei dati. Vengono registrati i seguenti parametri: capacità vitale forzata (FVC), volume espiratorio forzato (FEV), la quantità di aria espirata può essere misurata in 1 secondo (FEV1), flusso espiratorio forzato dal 25% al ​​75%, picco di flusso espiratorio (PEF ).

Le persone che hanno anche una breve sessione di consulenza con un operatore sanitario hanno maggiori probabilità di smettere di fumare. Il modello ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST e ARRANGE è stato sviluppato per aiutare gli operatori sanitari con i loro pazienti che fumano. Il medico chiede al paziente se fuma ad ogni visita; consiglia al paziente di smettere di fumare; valuta la volontà del paziente di smettere; assiste il paziente fissando una data per smettere di fumare, fornisce materiale di auto-aiuto e raccomanda l'uso della terapia sostitutiva della nicotina (come il cerotto alla nicotina); e organizza le visite di controllo.

Al momento, aliquote di campioni di sangue sono state raccolte e conservate nella banca dei tessuti MILD, così come campioni di tessuto tumorale e sano provenienti da tutti i casi resecati chirurgicamente.

Anche il forte impegno nella ricerca biologica è stato rafforzato ampliando lo spettro degli studi legati alla MILD, coprendo l'analisi proteomica e micro-arrays, e lanciando una nuova iniziativa di ricerca mirata alla valutazione del ruolo della BPCO (malattia polmonare ostruttiva cronica) nella malattia polmonare. sviluppo del cancro, con particolare interesse ai danni infiammatori strutturali, morfologici e proteomici legati al cancro del polmone.