Раннее выявление рака легких у лиц с высоким риском (MILD)

Предварительные результаты пилотного исследования по раннему выявлению рака легких с помощью спиральной КТ и ПЭТ, начатого в Милане в 2000 году и опубликованного в журнале Lancet в 2003 году, показали положительный результат, подтвердив существенную безопасность спиральной КТ и высокую долю (95%) полные резекции и I стадия заболевания (77%). Однако результаты через шесть лет выявили другую картину: с третьего по пятый год выявлялось большее количество запущенных случаев рака легких, и не было никаких доказательств значительного снижения смертности от рака легких при ежегодном КТ-мониторинге нашей группы заядлых курильщиков. . Эти данные были подтверждены метаанализом, проведенным двумя старшими эпидемиологами Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг, Питером Бахом и Колином Беггом, трех параллельных исследований с одной группой: IEO/INT, исследований клиники Мэйо и исследований онкологического центра Ли Моффита. Такой метаанализ показал, что ежегодное КТ увеличивает в 3-4 раза количество выявляемых случаев рака легких, но не снижает частоту запущенных и потенциально смертельных заболеваний. Эти данные подтверждают обоснованность плана продолжения клинических исследований по раннему выявлению рака легких с помощью рандомизированного контролируемого исследования в 2005 году. Фактически, в международном научном сообществе существует единодушное мнение, что неконтролируемые наблюдательные исследования не смогут дать дополнительных знаний в этой области. Мы надеемся, что только крупное рандомизированное контролируемое клиническое исследование предоставит убедительные доказательства величины пользы, которую можно получить от программ раннего выявления с помощью спиральной КТ у заядлых курильщиков.

В 2005 году при поддержке AIRC (Итальянской ассоциации по исследованию рака) и Министерства здравоохранения исследователи запустили новое рандомизированное контролируемое исследование INT (Национального института опухолей) под названием Multicentric Italian Lung Detection (MILD), включающее отказ от курения. с ранней диагностикой и биологической оценкой индивидуального риска рака легких.

Первоначальная цель INT заключалась в том, чтобы к концу 2008 года набрать 10 000 участников из 10 различных итальянских центров. Эта задача оказалась невыполнимой по ряду причин, включая отсутствие учреждений с достаточным опытом и логистическими возможностями для проведения крупных долгосрочных исследований, а также активную кампанию в средствах массовой информации в пользу программ раннего выявления, которая сделала рандомизацию в контрольной группе неприемлемо для значительной части добровольцев. Фактически, несмотря на официальное сотрудничество с Istituto Superiore di Sanità (ISS Rome), подписанное в феврале 2006 года, и принятие протокола Комитетом по этике многих итальянских центров, только два других учреждения начали активное начисление к июлю. 2007.

Как следствие, INT решило увеличить цель исследования MILD до 4000 субъектов с целью присоединиться к двум другим итальянским рандомизированным исследованиям (DANTE и ITALUNG) и провести сильный итальянский метаанализ с участием как минимум 10 000 субъектов. в будущем его можно будет сравнить с двумя крупными текущими рандомизированными исследованиями: исследованием NCI в США и исследованием Нельсона в Северной Европе (Нидерланды, Бельгия, Дания), в которых будут получены параллельные данные о южноевропейском населении.

В исследовании MILD участвуют субъекты, рандомизированные в 2 группы: контрольная группа проходит программу первичной профилактики с оценкой функции легких, а группа - периодической спиральной КТ, связанной с первичной профилактикой и оценкой функции легких. Последний случай рандомизирован в две группы: ежегодное КТ с низкими дозами и КТ каждые 2 года. Комплексный дизайн исследования MILD впервые сочетает в себе первичную профилактику с ранним выявлением и молекулярным профилированием риска, что представляет собой инновационное исследование против рака легких.

Исследователи набирали добровольцев посредством газетной и телевизионной кампании, которая предоставляла информацию о дизайне исследования и критериях отбора. Участникам было предложено подписать письменное информированное согласие на рандомизацию в одну из двух групп. По прибытии испытуемым выдавались анкеты, которые нужно было заполнить и вернуть перед тем, как покинуть центр. Он включает краткую личную и семейную медицинскую историю, сведения о курении и информацию о попытках и помощи в прекращении курения. Образец крови собирают у каждого субъекта исходно и каждые два года последующего наблюдения. В каждом случае проводится базовая спирометрия.

Рандомизация:

• Протокол контрольной группы. Контрольная группа проходит программу первичной профилактики с оценкой функции легких и сбором крови. Ежегодно с каждым участником связываются для сбора соответствующих данных о состоянии здоровья, госпитализации, а также диагностике или лечении любого сопутствующего заболевания, с особым упором на респираторные расстройства и интервальный рак. База данных исследования обновляется в режиме реального времени со всей такой информацией.
• Протокол группы КТ. Базовая и ежегодная односрезовая спиральная КТ выполняется без контрастного материала, по протоколу с низкими дозами и реконструкцией с алгоритмом легких через каждые 1 и 5 мм. КТ-сканер состоит из 16 срезов. Эффективная доза радиации эквивалентна 1,54 мЗв (миллизиверт). Об исследованиях независимо сообщают два рентгенолога в течение 6 дней на специальной рабочей станции и в стандартных окнах легких и средостения, а также при реконструкции максимального проекционного визуального разрешения для тестирования вариабельности между наблюдателями. Используются сложный алгоритм объемной реконструкции и программное обеспечение CAD (компьютерное обнаружение). Исследователи считают кальцинированные узелки или поражения максимальным диаметром 5 мм (измеренные в легочном окне) неподозрительными и планируют повторить КТ с низкими дозами в следующем году, согласно протоколу. Спиральная КТ тонкого сечения, ограниченная интересующей областью, и дальнейшие исследования для оценки роста выполняются в течение 3 месяцев после исходной КТ в каждом случае некальцинированного поражения размером более 5 мм. Некальцинированные поражения размером 7 мм и более проверяются с помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) с меченной фтором-18 фтордезоксиглюкозой и расчетом стандартизированного значения поглощения. Для каждого пациента метаболическая активность узла в легких оценивается по стандартизированным значениям поглощения, измеренным с помощью областей интереса, вручную нарисованных вокруг узла на трансаксиальных изображениях.

Образец крови и сбор плазмы. В обеих группах во время первой оценки берут образец периферической крови. Пять аликвот цельной крови по 1 мл замораживают при -80°С.

Целью биомаркерного и протеомного анализа и оценки индивидуального генетического риска рака легких является оценка того, может ли этот анализ идентифицировать людей с более высоким риском развития рака, улучшить чувствительность и специфичность методов визуализации, таких как низкодозная компьютерная томография и ПЭТ-сканирование. или оба. Команда медсестер-исследователей, менеджер по обработке данных и координатор исследования поддерживали постоянный контакт с зарегистрированными добровольцами, чтобы гарантировать соответствующее последующее наблюдение. Каждого участника вызывают не реже двух раз в год для сбора соответствующих данных о состоянии здоровья, госпитализации, а также диагностике или лечении любого сопутствующего заболевания, с особым упором на респираторные расстройства и интервальный рак. База данных исследования обновляется в режиме реального времени со всей такой информацией.

В обеих группах функциональные тесты легких оцениваются с помощью спирометра, подключенного к компьютеру для анализа данных. Регистрируются следующие параметры: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха (ОФВ), количество выдыхаемого воздуха, измеряемое за 1 секунду (ОФВ1), поток форсированного выдоха от 25% до 75%, пиковая скорость выдоха (ПСВ). ).

Люди, прошедшие хотя бы краткую консультацию с медицинским работником, с большей вероятностью бросят курить. Модель «СПРОСИТЕ, СОВЕТУЙТЕ, ОЦЕНИТЕ, ПОМОГИТЕ и УСТРОЙСТВУЙТЕ» была разработана, чтобы помочь медицинским работникам в работе с курящими пациентами. При каждом посещении врач спрашивает пациента о статусе курения; советует пациенту бросить курить; оценивает готовность пациента бросить курить; помогает пациенту, назначая дату отказа от курения, предоставляет материалы для самопомощи и рекомендует использовать никотинзаместительную терапию (например, никотиновый пластырь); и организует последующие визиты.

В настоящее время аликвоты образцов крови собраны и хранятся в банке тканей MILD, а также образцы раковых и здоровых тканей из всех случаев хирургической резекции.

Кроме того, активная приверженность биологическим исследованиям усиливается за счет расширения спектра исследований, связанных с MILD, охватывающих протеомный анализ и анализ микрочипов, а также запуска новой исследовательской инициативы, направленной на оценку роли ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких) в легочных заболеваниях. развитие рака, с особым интересом к структурным, морфологическим и протеомным воспалительным повреждениям, связанным с раком легких.