- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02837809
Detecção precoce de câncer de pulmão em indivíduos de alto risco (MILD)
Detecção precoce de câncer de pulmão com tomografia computadorizada espiral (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e biomarcadores: ensaio randomizado em indivíduos de alto risco
O projeto MILD é um ensaio randomizado de rastreio do cancro do pulmão cujo objetivo principal é avaliar o impacto na mortalidade da deteção precoce do cancro do pulmão através de LDCT (tomografia computorizada de baixa dose) em 2 grupos: um grupo de controlo submetido a um programa de prevenção primária com função pulmonar avaliação dos exames e um grupo submetido à TC helicoidal periódica associada à prevenção primária e avaliação das provas de função pulmonar. Este último também é randomizado em dois braços: TC de baixa dose anual vs TC a cada 2 anos.
O desenho abrangente do ensaio MILD combina, pela primeira vez, prevenção primária (cessação do tabagismo) com detecção precoce e perfil de risco molecular através da avaliação do valor de biomarcadores sanguíneos e teciduais.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Os resultados preliminares do estudo piloto sobre a detecção precoce do cancro do pulmão por TC espiral e PET, lançado em Milão em 2000 e publicado no Lancet em 2003, mostraram um resultado positivo, confirmando a segurança essencial da TC espiral e uma elevada proporção (95%) de ressecções completas e doença em estágio I (77%). No entanto, os resultados aos seis anos revelaram um quadro diferente, com um número crescente de cancros do pulmão avançados a serem detectados do terceiro para o quinto ano, e nenhuma evidência de redução significativa da mortalidade por cancro do pulmão através da monitorização anual por TC da nossa coorte de fumadores inveterados . Esses dados foram confirmados por uma meta-análise conduzida por dois epidemiologistas seniores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach e Colin Begg, dos três estudos simultâneos de braço único: ensaios IEO/INT, Mayo Clinic e Lee Moffitt Cancer Center. Esta meta-análise demonstrou que a TC anual aumenta 3-4 vezes o número de cancros do pulmão detectados, mas não reduz a incidência de doenças avançadas e potencialmente letais. Estes dados reforçam a validade do plano para continuar a investigação clínica sobre a detecção precoce do cancro do pulmão através de um estudo randomizado controlado em 2005. Na verdade, existe um consenso esmagador na comunidade científica internacional de que estudos observacionais não controlados não serão capazes de fornecer conhecimentos adicionais neste campo. Esperamos que apenas grandes ensaios clínicos randomizados e controlados forneçam evidências convincentes sobre a magnitude do benefício alcançável por programas de detecção precoce com TC espiral em fumantes inveterados.
Em 2005, com o apoio da AIRC (Associação Italiana para a Investigação do Cancro) e do Ministério da Saúde, os investigadores lançaram o novo estudo randomizado controlado do INT (Instituto Nacional de Tumores), denominado Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), combinando a cessação do tabagismo com diagnóstico precoce e avaliação biológica do risco individual de câncer de pulmão.
A meta inicial do INT era recrutar 10.000 indivíduos de 10 centros italianos diferentes até o final de 2008. Esta tarefa revelou-se inviável por uma série de razões, incluindo a falta de instituições disponíveis com experiência suficiente e instalações logísticas para realizar grandes ensaios a longo prazo, e a forte campanha nos meios de comunicação social a favor de programas de detecção precoce, que tornou a aleatorização num braço de controlo inaceitável para uma grande proporção de voluntários. Na verdade, apesar da colaboração formal do Istituto Superiore di Sanità (ISS Roma), assinada em Fevereiro de 2006, e da aceitação do protocolo pelo Comité de Ética de muitos centros italianos, apenas duas outras instituições iniciaram a acumulação activa até Julho 2007.
Como consequência, o INT decidiu aumentar a sua meta para o ensaio MILD para 4.000 indivíduos, com o objetivo de se juntar aos outros dois estudos randomizados italianos (DANTE e ITALUNG) para fornecer uma forte meta-análise italiana de pelo menos 10.000 indivíduos, que poderá no futuro ser comparado com os dois grandes ensaios aleatorizados em curso, o ensaio NCI nos Estados Unidos e o ensaio de Nelson no norte da Europa (Holanda, Bélgica, Dinamarca), fornecendo dados simultâneos sobre a população do sul da Europa.
O estudo MILD recruta indivíduos randomizados em 2 grupos: um grupo controle submetido a um programa de prevenção primária com avaliação de testes de função pulmonar e um grupo a TC espiral periódica associada à prevenção primária e avaliação de testes de função pulmonar. O último é randomizado em dois braços: TC de baixa dose anual vs TC a cada 2 anos. O desenho abrangente do ensaio MILD combina, pela primeira vez, a prevenção primária com a detecção precoce e o perfil de risco molecular, representando uma investigação inovadora contra o cancro do pulmão.
Os investigadores recrutaram voluntários através de uma campanha em jornais e televisão, que forneceu informações sobre o desenho do estudo e os critérios de elegibilidade. Os participantes foram solicitados a assinar o consentimento informado por escrito para a randomização em um dos dois grupos. Na chegada, os participantes receberam um questionário para ser preenchido e devolvido antes de deixar o centro. Inclui um breve histórico médico pessoal e familiar, detalhes sobre o tabagismo e informações sobre tentativas e assistência para parar de fumar. Uma amostra de sangue é coletada de cada sujeito no início do estudo e a cada dois anos de acompanhamento. Uma espirometria básica é realizada em cada ocasião.
Randomization:
- Protocolo do grupo controle O grupo controle passa por um programa de prevenção primária com avaliação de função pulmonar e coleta de sangue. Cada participante é contactado anualmente para recolher dados relevantes sobre o estado de saúde, internamento hospitalar e diagnóstico ou tratamento de qualquer doença concomitante, com particular ênfase em doenças respiratórias e cancros de intervalo. O banco de dados do estudo é atualizado em tempo real com todas essas informações.
- Protocolo de grupo de tomografia computadorizada A TC espiral basal e anual de corte único é realizada sem material de contraste, com protocolo de baixa dose e reconstrução com algoritmo pulmonar a cada 1 e 5 mm. O tomógrafo computadorizado tem 16 cortes. A dose efetiva de radiação é equivalente a 1,54 mSv (miliSievert). Os exames são relatados de forma independente por dois radiologistas dentro de 6 dias, em uma estação de trabalho dedicada e janelas padrão de pulmão e mediastino e reconstrução de resolução visual de projeção máxima, para testes de variabilidade entre observadores. Um algoritmo sofisticado para reconstrução volumétrica e software CAD (Computer-Aided Detection) são usados. Os investigadores consideram nódulos calcificados ou lesões com diâmetro máximo de 5 mm (medido na janela pulmonar) não suspeitos e agendam repetição de TC de baixa dose no próximo ano, conforme protocolo. A TC de corte fino em espiral limitada à área de interesse e exames adicionais para avaliação do crescimento são concluídos dentro de 3 meses da TC inicial em todos os casos de lesão não calcificada maior que 5 mm. Lesões não calcificadas de 7 mm ou maiores são testadas com PET com fluorodesoxiglicose marcada com flúor-18 (tomografia por emissão de pósitrons) e cálculo do valor de captação padronizado. Para cada paciente, a atividade metabólica do nódulo pulmonar é avaliada por valores de captação padronizados, medidos com regiões de interesse desenhadas manualmente ao redor do nódulo em imagens transaxiais.
Amostra de sangue e coleta de plasma Em ambos os grupos, uma amostra de sangue periférico é coletada na primeira avaliação. Cinco alíquotas de 1 mililitro de sangue total são congeladas a -80°C.
O objetivo da análise de biomarcadores e proteômica e da avaliação do risco genético individual de câncer de pulmão é avaliar se esta análise pode identificar indivíduos com maior risco de câncer, melhorar a sensibilidade e a especificidade das técnicas de imagem, como tomografia computadorizada de baixa dose e tomografia PET, ou ambos. Uma equipe de enfermeiros pesquisadores, um gerente de dados e o coordenador do estudo mantiveram contato contínuo com os voluntários inscritos para garantir um acompanhamento adequado. Cada participante é chamado de volta pelo menos duas vezes por ano para coletar dados relevantes sobre o estado de saúde, internação hospitalar e diagnóstico ou tratamento de qualquer doença concomitante, com ênfase particular em distúrbios respiratórios e cânceres de intervalo. O banco de dados do estudo é atualizado em tempo real com todas essas informações.
Em ambos os grupos, as provas de função pulmonar são avaliadas com um espirômetro conectado a um computador para análise dos dados. São registrados os seguintes parâmetros: capacidade vital forçada (CVF), volume expiratório forçado (VEF), quantidade de ar expirado que pode ser medida em 1 segundo (VEF1), fluxo expiratório forçado de 25% a 75%, pico de fluxo expiratório (PFE). ).
Pessoas que passam por uma breve sessão de aconselhamento com um profissional de saúde têm maior probabilidade de parar de fumar. O modelo ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST e ARRANGE foi desenvolvido para ajudar profissionais de saúde com seus pacientes fumantes. O médico pergunta ao paciente sobre seu tabagismo em cada consulta; orienta o paciente a parar de fumar; avalia a disposição do paciente em parar; auxilia o paciente marcando uma data para parar de fumar, fornece materiais de autoajuda e recomenda o uso de terapia de reposição de nicotina (como o adesivo de nicotina); e organiza visitas de acompanhamento.
Atualmente, alíquotas de amostras de sangue foram coletadas e armazenadas no banco de tecidos MILD, bem como amostras de câncer e tecidos saudáveis de todos os casos ressecados cirurgicamente.
Além disso, o forte compromisso com a investigação biológica é impulsionado pelo aumento do espectro de estudos relacionados com MILD, abrangendo análises proteómicas e de microarranjos, e pelo lançamento de uma nova iniciativa de investigação destinada a avaliar o papel da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) no pulmão. desenvolvimento do câncer, com particular interesse para os danos inflamatórios estruturais, morfológicos e proteômicos relacionados ao câncer de pulmão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Milan, Itália, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Fumantes atuais ou ex-fumantes, idade ≥50 anos ou mais, histórico de tabagismo mínimo de 20 maços-ano, sem histórico de doença maligna e status de desempenho adequado (avaliado com base na elegibilidade do paciente para se submeter à cirurgia torácica).
Critério de exclusão:
- História de doença maligna nos anos anteriores e performance status inadequado (avaliado com base na elegibilidade do paciente para se submeter à cirurgia torácica).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Intervenção
TC de baixa dose, anual ou bienal, associada à prevenção primária e avaliação de provas de função pulmonar.
|
CT anual vs CT bienal
Outros nomes:
|
Sem intervenção: Ao controle
Programa de prevenção primária com avaliação de provas de função pulmonar
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Mortalidade por câncer de pulmão
Prazo: 10 anos
|
avaliar o impacto na mortalidade da detecção precoce do câncer de pulmão por meio de LDCT em intervalos anuais ou bienais versus nenhum rastreamento
|
10 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Parar de fumar
Prazo: 10 anos
|
avaliar o impacto na cessação do tabagismo da detecção precoce do câncer de pulmão através de LDCT em intervalos anuais ou bienais versus nenhum rastreamento
|
10 anos
|
Perfil de risco molecular através da avaliação do valor do DNA circulante em amostras de sangue
Prazo: 10 anos
|
DNA circulante, quantificado através de uma abordagem de PCR quantitativa em tempo real baseada no método de nucleotídeo 5': Correlação de resultados de níveis de DNA qPCR, dados epidemiológicos sobre exposição ao tabagismo e nível de comprometimento funcional (espirometria e DLCO) para definir um mapa de características biológicas individuais danos e definir um escore quantitativo de risco individual de câncer de pulmão, possivelmente relacionado a lesões pulmonares pré-neoplásicas.
|
10 anos
|
Perfil de risco molecular através da avaliação do valor do microRNA em amostras de sangue e tecidos
Prazo: 10 anos
|
Perfil de expressão de microRNA, usando cartões microfluídicos TaqMan: associação com agressividade da doença e baixa sobrevida em tumores e em tecido pulmonar normal e a influência crítica de um microambiente pulmonar relacionado ao tabagismo na progressão tumoral
|
10 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Ugo Pastorino, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sozzi G, Roz L, Conte D, Mariani L, Andriani F, Lo Vullo S, Verri C, Pastorino U. Plasma DNA quantification in lung cancer computed tomography screening: five-year results of a prospective study. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jan 1;179(1):69-74. doi: 10.1164/rccm.200807-1068OC. Epub 2008 Sep 11.
- Sozzi G, Pastorino U, Croce CM. MicroRNAs and lung cancer: from markers to targets. Cell Cycle. 2011 Jul 1;10(13):2045-6. doi: 10.4161/cc.10.13.15712. No abstract available.
- Boeri M, Pastorino U, Sozzi G. Role of microRNAs in lung cancer: microRNA signatures in cancer prognosis. Cancer J. 2012 May-Jun;18(3):268-74. doi: 10.1097/PPO.0b013e318258b743.
- Marchiano A, Calabro E, Civelli E, Di Tolla G, Frigerio LF, Morosi C, Tafaro F, Ferri E, Sverzellati N, Camerini T, Mariani L, Lo Vullo S, Pastorino U. Pulmonary nodules: volume repeatability at multidetector CT lung cancer screening. Radiology. 2009 Jun;251(3):919-25. doi: 10.1148/radiol.2513081313. Epub 2009 Apr 20.
- Roz L, Verri C, Conte D, Miceli R, Mariani L, Calabro' E, Andriani F, Pastorino U, Sozzi G. Plasma DNA levels in spiral CT-detected and clinically detected lung cancer patients: a validation analysis. Lung Cancer. 2009 Nov;66(2):270-1. doi: 10.1016/j.lungcan.2009.08.011. Epub 2009 Sep 9. No abstract available.
- Sverzellati N, Ingegnoli A, Calabro E, Randi G, La Vecchia C, Marchiano A, Kuhnigk JM, Hansell DM, Zompatori M, Pastorino U. Bronchial diverticula in smokers on thin-section CT. Eur Radiol. 2010 Jan;20(1):88-94. doi: 10.1007/s00330-009-1515-2. Epub 2009 Jul 14.
- Boeri M, Verri C, Conte D, Roz L, Modena P, Facchinetti F, Calabro E, Croce CM, Pastorino U, Sozzi G. MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and prognosis of computed tomography detected lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 1;108(9):3713-8. doi: 10.1073/pnas.1100048108. Epub 2011 Feb 7.
- Pastorino U, Rossi M, Rosato V, Marchiano A, Sverzellati N, Morosi C, Fabbri A, Galeone C, Negri E, Sozzi G, Pelosi G, La Vecchia C. Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev. 2012 May;21(3):308-15. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328351e1b6.
- Pastorino U. Current status of lung cancer screening. Thorac Surg Clin. 2013 May;23(2):129-40. doi: 10.1016/j.thorsurg.2013.01.018.
- Field JK, van Klaveren R, Pedersen JH, Pastorino U, Paci E, Becker N, Infante M, Oudkerk M, de Koning HJ; European Randomized Screening Trial Group. European randomized lung cancer screening trials: Post NLST. J Surg Oncol. 2013 Oct;108(5):280-6. doi: 10.1002/jso.23383. Epub 2013 Jul 25.
- Pastorino U, Sverzellati N. Lung cancer: CT screening for lung cancer--do we have an answer? Nat Rev Clin Oncol. 2013 Dec;10(12):672-3. doi: 10.1038/nrclinonc.2013.198. Epub 2013 Nov 5. No abstract available.
- Fortunato O, Boeri M, Verri C, Conte D, Mensah M, Suatoni P, Pastorino U, Sozzi G. Assessment of circulating microRNAs in plasma of lung cancer patients. Molecules. 2014 Mar 10;19(3):3038-54. doi: 10.3390/molecules19033038.
- Sozzi G, Boeri M, Rossi M, Verri C, Suatoni P, Bravi F, Roz L, Conte D, Grassi M, Sverzellati N, Marchiano A, Negri E, La Vecchia C, Pastorino U. Clinical utility of a plasma-based miRNA signature classifier within computed tomography lung cancer screening: a correlative MILD trial study. J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):768-73. doi: 10.1200/JCO.2013.50.4357. Epub 2014 Jan 13. Erratum In: J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1520.
- Boeri M, Sestini S, Fortunato O, Verri C, Suatoni P, Pastorino U, Sozzi G. Recent advances of microRNA-based molecular diagnostics to reduce false-positive lung cancer imaging. Expert Rev Mol Diagn. 2015 Jun;15(6):801-13. doi: 10.1586/14737159.2015.1041377. Epub 2015 Apr 30.
- Hu J, Boeri M, Sozzi G, Liu D, Marchiano A, Roz L, Pelosi G, Gatter K, Pastorino U, Pezzella F. Gene Signatures Stratify Computed Tomography Screening Detected Lung Cancer in High-Risk Populations. EBioMedicine. 2015 Jul 8;2(8):831-40. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.07.001. eCollection 2015 Aug.
- Sestini S, Boeri M, Marchiano A, Pelosi G, Galeone C, Verri C, Suatoni P, Sverzellati N, La Vecchia C, Sozzi G, Pastorino U. Circulating microRNA signature as liquid-biopsy to monitor lung cancer in low-dose computed tomography screening. Oncotarget. 2015 Oct 20;6(32):32868-77. doi: 10.18632/oncotarget.5210. Erratum In: Oncotarget. 2019 Oct 15;10(57):6043.
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- Pastorino U, Boffi R, Marchiano A, Sestini S, Munarini E, Calareso G, Boeri M, Pelosi G, Sozzi G, Silva M, Sverzellati N, Galeone C, La Vecchia C, Ghirardi A, Corrao G. Stopping Smoking Reduces Mortality in Low-Dose Computed Tomography Screening Participants. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):693-699. doi: 10.1016/j.jtho.2016.02.011. Epub 2016 Feb 24.
- Sestini S, Boeri M, Marchiano A, Silva M, Calareso G, Galeone C, Sozzi G, Pastorino U. [Lung cancer screening in high-risk subjects: early detection with LDCT and risk stratification using miRNA-based blood test]. Epidemiol Prev. 2016 Jan-Feb;40(1 Suppl 1):42-50. doi: 10.19191/EP16.1S1.P042.029. Erratum In: Epidemiol Prev. 2019 Jul-Aug;43(4):219. Italian.
- Infante M, Sestini S, Galeone C, Marchiano A, Lutman FR, Angeli E, Calareso G, Pelosi G, Sozzi G, Silva M, Sverzellati N, Cavuto S, La Vecchia C, Santoro A, Alloisio M, Pastorino U. Lung cancer screening with low-dose spiral computed tomography: evidence from a pooled analysis of two Italian randomized trials. Eur J Cancer Prev. 2017 Jul;26(4):324-329. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000264.
- Pastorino U, Silva M, Sestini S, Sabia F, Boeri M, Cantarutti A, Sverzellati N, Sozzi G, Corrao G, Marchiano A. Prolonged lung cancer screening reduced 10-year mortality in the MILD trial: new confirmation of lung cancer screening efficacy. Ann Oncol. 2019 Jul 1;30(7):1162-1169. doi: 10.1093/annonc/mdz117. Erratum In: Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1672.
- Silva M, Sverzellati N, Colombi D, Milanese G, La Vecchia C, Galeone C, Marchiano A, Pastorino U. Pleural plaques in lung cancer screening by low-dose computed tomography: prevalence, association with lung cancer and mortality. BMC Pulm Med. 2017 Nov 25;17(1):155. doi: 10.1186/s12890-017-0506-3.
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